Studie k vyhodnocení účinku AZD8154 podávaného prostřednictvím nebulizéru jednou denně u subjektů s mírným alergickým astmatem vystavených inhalačnímu alergenu

Kritéria pro zařazení:

Informovaný souhlas

• Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu klinické studie (CSP).
• Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného ICF před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami.
• Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného genetického ICF před odběrem vzorků pro genetickou analýzu (pokud subjekt souhlasí s účastí na tomto nepovinném hodnocení).

Věk • Subjekt musí být ve věku 18 až 65 let (včetně) v době podpisu ICF.

Typ subjektu a charakteristika onemocnění

• Jednotlivci, kteří jsou zkoušejícím označeni za zdravé, na základě lékařských hodnocení, včetně mimo jiné anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů, vitálních funkcí a elektrokardiogramu (EKG).
• Subjekty mají mírné, stabilní, alergické astma s epizodickými pískoty a dušností. Léčba astmatu je omezena na inhalační, krátkodobě působící β2 agonisty (nesmí se používat více než 2krát za týden, s výjimkou profylaktické léčby).
• Subjekty nejsou v současné době vystaveny alergenům, na které subjekt zažívá astmatické reakce (s výjimkou roztočů z domácího prachu).
• Pozitivní metacholinová čelenž (PC20 ≤16 mg/ml) při screeningu (návštěva 2).
• Pozitivní kožní prick test na alespoň jeden běžný aeroalergen při screeningu (návštěva 1).
• Pozitivní časné a pozdní reakce dýchacích cest během screeningové alergenové výzvy. EAR bude pokles FEV1 o ≥20 % během 2 hodin po stimulaci alergenem. LAR bude definován jako pokles FEV1 o ≥15 % během 3-7 hodin po stimulaci alergenem.
• FEV1 před bronchodilatací při screeningu (1. návštěva) ≥ 70 % předpokládané normální hodnoty.

Hmotnost

• Index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18 až 35 kg/m2 (včetně).

Pohlaví • Muž nebo žena

Reprodukce

• Negativní těhotenský test v séru u žen při screeningové návštěvě 1.
• WOCBP by měl být stabilní na zvolené metodě vysoce účinné antikoncepce po dobu minimálně 3 měsíců před návštěvou 1 a měl by být ochotný ji používat po celou dobu trvání studie (od okamžiku, kdy podepíší ICF), a po dobu 1 měsíce. po poslední dávce studijní léčby. S výjimkou abstinence musí být od návštěvy 1 do 1 měsíce po poslední dávce studijní léčby použita bariérová metoda (jako je kondom). Ženy nesmí darovat vajíčka po stejnou dobu
• Muži musí být chirurgicky sterilní nebo musí používat přijatelnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie (od okamžiku, kdy podepíší souhlas) a po dobu 1 měsíce po poslední dávce studijní léčby, aby se zabránilo otěhotnění u partnerky (pokud partnerka není považována za postmenopauzální). Muži nesmí darovat sperma ani je ukládat do banky během stejného časového období.

Navíc pro randomizaci do studie (základní návštěva 6) musí subjekt splňovat následující další kritéria:

• Negativní těhotenský test moči u žen, potvrzený před podáním dávky před randomizací.
• Návštěva 6 před dávkou metacholinu PC20 ≤1 zdvojnásobení koncentrace nižší než odpovídající výchozí hodnota při návštěvě 2.
• Schopnost produkovat vzorek sputa a životaschopný cytospin pro hodnocení buněčného diferenciálního počtu při screeningové expozici alergenem. Účelem této analýzy je pouze podpořit explorativní koncové body a nesouvisí s rozhodnutími o léčbě.
• Návštěva 6 FEV1 před dávkou, která není o více než 10 % nižší než hodnota naměřená při screeningové návštěvě 2, aby se prokázala stabilita astmatu.

Kritéria vyloučení

Zdravotní podmínky

• Zhoršení astmatu nebo infekce dýchacích cest od 6 týdnů před návštěvou 1 nebo během období screeningu vyžadující změnu léčby.
• Jakýkoli život ohrožující astmatický záchvat nebo astmatický záchvat v anamnéze vyžadující přijetí na jednotku intenzivní péče a/nebo ventilaci.

• Lékařská anamnéza nebo důkazy o zdravotních stavech, které podle názoru zkoušejícího činí pro subjekt nežádoucí účast ve studii, mimo jiné včetně:

  1. onemocnění plic (kromě spánkové apnoe) jiné než mírné alergické astma
  2. anamnéza diabetu, metabolického syndromu, Gilbertova syndromu, poruchy funkce jater, hypertriglyceridémie nebo familiární poruchy lipidů
  3. klinicky významné hypotenzní epizody nebo příznaky mdloby, závratě nebo točení hlavy
  4. kardiovaskulární onemocnění, zejména onemocnění koronárních tepen, hypertenze, městnavé srdeční selhání nebo jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii EKG v klidu, které mohou interferovat s interpretací změn intervalu QT (QTc) korigovaného.
  5. významné neurologické onemocnění, včetně přechodného ischemického záchvatu, mrtvice nebo záchvatové poruchy
  6. alkoholismus, drogová závislost nebo zneužívání
  7. latentní nebo chronické infekce (např. recidivující sinusitida, genitální nebo oční herpes, infekce močových cest) nebo s rizikem infekce (např. operace) do 90 dnů od screeningu
  8. malignita v předchozích 5 letech jiná než povrchový bazaliom.
• Prodloužený interval QT korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) >450 milisekund (ms) na základě EKG (při návštěvě 1 nebo návštěvy 6 před dávkou) nebo rodinné anamnéze syndromu dlouhého QT
• Přetrvávající nebo intermitentní blokáda raménka, intermitentní blok síňové komory (AV) druhého nebo třetího stupně nebo AV disociace (při návštěvě 1 nebo návštěvě 6).
• Současní kuřáci. Bývalí kuřáci nesmějí kouřit nebo užívat nikotin nebo konopné produkty (včetně e-cigaret) po dobu minimálně 6 měsíců před zápisem a neměli by mít kouřící minulost ≥ 10 let balení.
• Nadměrný příjem nápojů nebo potravin obsahujících kofein (např. káva, čaj, čokoláda) podle posouzení vyšetřovatele.

Předchozí/souběžná terapie

• Záměr použít jakoukoli souběžnou medikaci, která není povolena, nebo neprovedení požadovaného vymývacího období pro zakázanou medikaci.
• Chronické užívání jakéhokoli jiného léku k léčbě alergického onemocnění plic jiného než krátkodobě působícího β2-agonisty.
• Subjekt, který má během studie plánovanou hospitalizaci nebo chirurgický zákrok.
• Předchozí použití antagonisty mechanistického cíle rapamycinu (mTOR) (např. rapamycin, everolimus) nebo inhibitoru PI3K (selektivní nebo neselektivní inhibitor PI3K).

Předchozí/souběžné zkušenosti z klinické studie

• Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem podávaným od 30 dnů (nebo 5 poločasů) před návštěvou 1.

Poznámka: v seznamu zakázaných/omezených léků naleznete požadované výplachy z předchozích zkoumaných ošetření.

• Subjekty se známou přecitlivělostí (podle posouzení zkoušejícího) na léky podobné třídy jako AZD8154.
• Dříve dostávali AZD8154 nebo byli randomizováni k léčbě v této studii.

Diagnostická hodnocení

• Klinicky významné abnormality ve výsledcích laboratorních testů při návštěvě 1 nebo během období screeningu podle posouzení zkoušejícího.

• Jakékoli hodnoty mimo normální rozsah pro následující parametry při návštěvě 1:

  1. Hladina alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) ≥1,5násobek horní hranice normálu (ULN).
  2. Absolutní počet neutrofilů ≤1,5 ​​x 109/l.
• Pozitivní sérologie při návštěvě 1 (HIV-1; HIV-2; hepatitida B & C).
• Subjekty s latentní nebo aktivní tuberkulózou (TB), jak bylo potvrzeno pozitivním testem QuantiFERON® - TB Gold nebo jak bylo hodnoceno zkoušejícím při návštěvě 1.

Poznámka: Subjektům bude umožněno pokračovat ve screeningu a základním hodnocení, dokud se čekají na výsledky, ale nesmí být randomizováni do studie, dokud výsledky testu nepotvrdí, že subjekt nemá TBC.

Další výluky

• Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca, zaměstnance v místě studie a další zaměstnance třetích stran zapojené do studie).
• Úsudek zkoušejícího, že subjekt by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné nebo neochotné dodržovat studijní postupy, omezení a požadavky.
• Ženské subjekty, které jsou v současné době těhotné (potvrzeno pozitivním těhotenským testem) nebo kojí nebo plánují těhotenství (platí také pro subjekty mužského pohlaví), během období studie nebo 1 měsíc po poslední dávce studijní léčby.

• Pokud subjekt souhlasí s účastí na volitelném genetickém výzkumu, platí následující kritéria vyloučení:

  1. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně.
  2. Transfuze plné krve bez leukocytů do 120 dnů od data odběru genomového vzorku.