Eine Studie zur Bewertung der Wirkung von AZD8154, das einmal täglich über einen Vernebler verabreicht wird, bei Patienten mit leichtem allergischem Asthma, die mit einem inhalierten Allergen herausgefordert wurden

Einschlusskriterien:

Einverständniserklärung

• Fähigkeit, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem klinischen Studienprotokoll (CSP) aufgeführt sind.
• Bereitstellung eines unterschriebenen und datierten, schriftlichen ICF vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
• Bereitstellung eines unterschriebenen und datierten schriftlichen genetischen ICF vor der Entnahme von Proben für die genetische Analyse (wenn der Proband der Teilnahme an dieser optionalen Bewertung zustimmt).

Alter • Der Proband muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF zwischen 18 und 65 Jahren (einschließlich) alt sein.

Art des Subjekts und Krankheitsmerkmale

• Personen, die vom Ermittler auf der Grundlage medizinischer Bewertungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anamnese, körperliche Untersuchung, Labortests, Vitalzeichen und Elektrokardiogramm (EKG), als gesund eingestuft werden.
• Die Probanden haben leichtes, stabiles, allergisches Asthma mit episodischem Keuchen und Kurzatmigkeit. Die Asthmatherapie ist auf inhalative, kurz wirkende β2-Agonisten beschränkt (sollte nicht öfter als 2 Mal pro Woche angewendet werden, außer zur prophylaktischen Behandlung).
• Die Probanden sind derzeit keinen Allergenen ausgesetzt, auf die die Probanden asthmatische Reaktionen erleiden (mit Ausnahme der Hausstaubmilbe).
• Positiver Methacholin-Challenge (PC20 ≤ 16 mg/ml) beim Screening (Besuch 2).
• Positiver Pricktest auf mindestens ein häufiges Aeroallergen beim Screening (Besuch 1).
• Positive frühe und späte Atemwegsreaktionen während der Screening-Allergenprovokation. Die EAR ist ein Abfall des FEV1 von ≥20 % während der 2 Stunden nach der Allergenprovokation. Die LAR wird als Abfall des FEV1 um ≥ 15 % während 3–7 Stunden nach der Allergenprovokation definiert.
• Prä-Bronchodilatator-FEV1 beim Screening (Besuch 1) ≥70 % des vorhergesagten Normalwerts.

Gewicht

• Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18 bis 35 kg/m2 (einschließlich).

Geschlecht • Männlich oder weiblich

Reproduktion

• Negativer Serum-Schwangerschaftstest für weibliche Probanden beim Screening-Besuch 1.
• WOCBP sollte mindestens 3 Monate vor Besuch 1 bei der von ihm gewählten Methode der hochwirksamen Empfängnisverhütung stabil sein und bereit sein, diese für die gesamte Dauer der Studie (ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF) und für 1 Monat anzuwenden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Mit Ausnahme der Abstinenz muss zusätzlich eine Barrieremethode (z. B. ein Kondom) von Visite 1 bis 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments verwendet werden. Weibliche Probanden dürfen für denselben Zeitraum keine Eizellen spenden
• Männliche Probanden müssen für die Dauer der Studie (ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung) und für einen Monat nach der letzten Dosis der Studienbehandlung chirurgisch steril sein oder eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft bei einem Partner zu verhindern (es sei denn, der Partner wird in Betracht gezogen postmenopausal). Männliche Probanden dürfen in diesem Zeitraum kein Sperma spenden oder einlagern.

Darüber hinaus muss der Proband für die Randomisierung in die Studie (Baseline-Besuch 6) die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen:

• Negativer Urin-Schwangerschaftstest für weibliche Probanden, vor der Randomisierung vor der Dosis bestätigt.
• Besuch 6 vor der Dosis Methacholin PC20 ≤1 Verdopplung der Konzentration niedriger als der entsprechende Ausgangswert bei Besuch 2.
• Fähigkeit, eine Sputumprobe und lebensfähiges Cytospin zur Beurteilung der Zelldifferenzialzahl bei der Screening-Allergenherausforderung zu produzieren. Der Zweck dieser Analyse besteht nur darin, explorative Endpunkte zu unterstützen und steht nicht im Zusammenhang mit Behandlungsentscheidungen.
• Ein Vordosis-FEV1 bei Besuch 6, der nicht mehr als 10 % niedriger ist als der bei Screening-Besuch 2 gemessene Wert, um die Asthmastabilität zu demonstrieren.

Ausschlusskriterien

Krankheiten

• Eine Verschlechterung von Asthma oder einer Infektion der Atemwege ab 6 Wochen vor Visite 1 oder während des Untersuchungszeitraums, die eine Änderung der Behandlung erfordert.
• Jeglicher lebensbedrohlicher Asthmaanfall oder Asthmaanfall in der Vorgeschichte, der eine Aufnahme auf einer Intensivstation und/oder eine Beatmung erfordert.

• Eine Anamnese oder Hinweise auf Erkrankungen, die es nach Ansicht des Prüfarztes für den Patienten unerwünscht machen, an der Studie teilzunehmen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  1. Lungenerkrankungen (außer Schlafapnoe) außer leichtem allergischem Asthma
  2. Geschichte von Diabetes, metabolischem Syndrom, Gilbert-Syndrom, Leberfunktionsstörung, Hypertriglyceridämie oder familiären Lipidstörungen
  3. klinisch signifikante hypotensive Episoden oder Symptome von Ohnmacht, Schwindel oder Benommenheit
  4. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere koronare Herzkrankheit, Bluthochdruck, dekompensierte Herzinsuffizienz oder klinisch bedeutsame Anomalien des Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs, die die Interpretation der QT-Intervall-korrigierten (QTc) Intervalländerungen beeinträchtigen können.
  5. signifikante neurologische Erkrankung, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall oder Anfallsleiden
  6. Alkoholismus, Drogenabhängigkeit oder Missbrauch
  7. latente oder chronische Infektion (z. B. rezidivierende Sinusitis, Genital- oder Augenherpes, Harnwegsinfektion) oder Infektionsrisiko (z. B. Operation) innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening
  8. Bösartigkeit in den letzten 5 Jahren außer oberflächlichem Basalzellkarzinom.
• Verlängertes QT-Intervall, korrigiert unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) >450 Millisekunden (ms) basierend auf EKG (bei Besuch 1 oder Besuch 6 vor der Dosis) oder Familienanamnese mit langem QT-Syndrom
• Anhaltender oder intermittierender Schenkelblock, intermittierender atrialer ventrikulärer (AV) Block zweiten oder dritten Grades oder AV-Dissoziation (bei Visite 1 oder Visite 6).
• Aktuelle Raucher. Ex-Raucher dürfen mindestens 6 Monate vor der Einschreibung nicht geraucht oder Nikotin- oder Cannabisprodukte (einschließlich E-Zigaretten) verwendet haben und sollten keine Rauchergeschichte von ≥ 10 Packungsjahren haben.
• Übermäßiger Konsum von koffeinhaltigen Getränken oder Speisen (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade) nach Einschätzung des Ermittlers.

Vorherige/begleitende Therapie

• Absicht, gleichzeitig ein nicht zugelassenes Medikament zu verwenden, oder Nichteinhaltung der erforderlichen Auswaschphase für ein verbotenes Medikament.
• Chronische Anwendung anderer Medikamente zur Behandlung von allergischen Lungenerkrankungen außer kurzwirksamen β2-Agonisten.
• Proband, der während der Studie eine geplante stationäre Operation oder einen Krankenhausaufenthalt hat.
• Frühere Verwendung eines mechanistischen Zielantagonisten von Rapamycin (mTOR) (z. B. Rapamycin, Everolimus) oder eines PI3K-Inhibitors (selektiver oder nicht-selektiver PI3K-Inhibitor).

Erfahrung in früheren/gleichzeitigen klinischen Studien

• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat, das 30 Tage (oder 5 Halbwertszeiten) vor Visite 1 verabreicht wurde.

Hinweis: Informationen zu erforderlichen Auswaschungen aus früheren Prüfbehandlungen finden Sie in der Liste der verbotenen/eingeschränkten Medikamente.

• Probanden mit bekannter Überempfindlichkeit (wie vom Ermittler beurteilt) gegenüber Arzneimitteln mit einer ähnlichen Klasse wie AZD8154.
• Zuvor AZD8154 erhalten oder für die Behandlung in der vorliegenden Studie randomisiert.

Diagnostische Einschätzungen

• Klinisch signifikante Anomalien in den Labortestergebnissen bei Besuch 1 oder während des Untersuchungszeitraums, wie vom Ermittler beurteilt.

• Alle Werte außerhalb des normalen Bereichs für die folgenden Parameter bei Besuch 1:

  1. Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel ≥ 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  2. Absolute Neutrophilenzahl ≤1,5 ​​x 109/l.
• Positive Serologie bei Besuch 1 (HIV-1; HIV-2; Hepatitis B & C).
• Patienten mit latenter oder aktiver Tuberkulose (TB), wie durch einen positiven QuantiFERON® - TB Gold-Test bestätigt oder wie vom Prüfarzt bei Besuch 1 beurteilt.

Hinweis: Die Probanden dürfen mit dem Screening und den Basisuntersuchungen fortfahren, während die Ergebnisse ausstehen, dürfen jedoch nicht in die Studie randomisiert werden, bis die Testergebnisse bestätigen, dass der Proband keine TB hat.

Andere Ausschlüsse

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für AstraZeneca-Mitarbeiter als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum und andere an der Studie beteiligte Drittmitarbeiter).
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich oder nicht bereit ist, die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einzuhalten.
• Weibliche Probanden, die innerhalb des Studienzeitraums oder 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments derzeit schwanger sind (bestätigt durch positiven Schwangerschaftstest) oder stillen oder eine Schwangerschaft planen (gilt auch für männliche Probanden).

• Stimmt ein Proband der Teilnahme an der fakultativen genetischen Forschung zu, gelten folgende Ausschlusskriterien:

  1. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
  2. Nicht leukozytendepletierte Vollbluttransfusion innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der Genomprobe.