En undersøgelse til evaluering af effekten af ​​AZD8154 administreret via forstøver én gang dagligt hos personer med mild allergisk astma udfordret med et inhaleret allergen

Inklusionskriterier:

Informeret samtykke

• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsningerne, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne kliniske undersøgelsesprotokol (CSP).
• Levering af underskrevet og dateret, skriftlig ICF forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
• Levering af underskrevet og dateret skriftlig genetisk ICF forud for indsamling af prøver til genetisk analyse (hvis forsøgspersonen accepterer at deltage i denne valgfri vurdering).

Alder • Forsøgspersonen skal være 18 til 65 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICF.

Type af emne og sygdomskarakteristika

• Personer, der er fastslået som raske af investigator, baseret på medicinske evalueringer, herunder, men ikke begrænset til, sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietests, vitale tegn og elektrokardiogram (EKG).
• Forsøgspersoner har mild, stabil, allergisk astma med episodisk hvæsen og åndenød. Astmabehandling er begrænset til inhalerede, korttidsvirkende β2-agonister (bør ikke anvendes mere end 2 gange om ugen, undtagen til profylaktisk behandling).
• Forsøgspersoner har ingen aktuel eksponering for allergener, som forsøgspersonen oplever astmatiske reaktioner på (bortset fra husstøvmiden).
• Positiv metacholin-udfordring (PC20 ≤16 mg/ml) ved screening (besøg 2).
• Positiv hud-prik test til mindst ét ​​almindeligt aeroallergen ved screening (besøg 1).
• Positive tidlige og sene luftvejsreaktioner under screeningsallergenudfordringen. EAR vil være et fald i FEV1 på ≥20 % i løbet af de 2 timer efter allergenpåvirkning. LAR vil blive defineret som et fald i FEV1 på ≥15 % i løbet af 3-7 timer efter allergenpåvirkning.
• Præbronkodilatator FEV1 ved screening (besøg 1) ≥70 % af forventet normalværdi.

Vægt

• Body mass index (BMI) inden for området 18 til 35 kg/m2 (inklusive).

Køn • Mand eller kvinde

Reproduktion

• Negativ serumgraviditetstest for kvindelige forsøgspersoner ved screeningbesøg 1.
• WOCBP bør være stabil på deres valgte metode til højeffektiv prævention i minimum 3 måneder før besøg 1 og villig til at bruge dette i hele undersøgelsens varighed (fra det tidspunkt, de underskriver ICF) og i 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Med undtagelse af abstinens skal tilføjelse af en barrieremetode (såsom kondom) anvendes fra besøg 1 til 1 måned efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling. Kvindelige forsøgspersoner må ikke donere æg i samme tidsrum
• Mandlige forsøgspersoner skal være kirurgisk sterile eller bruge en acceptabel præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed (fra det tidspunkt, hvor de underskriver samtykke) og i 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen for at forhindre graviditet hos en partner (medmindre partneren overvejes postmenopausal). Mandlige forsøgspersoner må ikke donere eller banke sæd i samme tidsrum.

For randomisering i undersøgelsen (baseline besøg 6) skal forsøgspersonen desuden opfylde følgende yderligere kriterier:

• Negativ uringraviditetstest for kvindelige forsøgspersoner, bekræftet før dosis før randomisering.
• Besøg 6 præ-dosis methacholin PC20 ≤1 fordoblingskoncentration lavere end den tilsvarende basislinjeværdi ved besøg 2.
• Evne til at producere en sputumprøve og levedygtigt cytospin til vurdering af celledifferentialtallet ved screeningsallergenudfordringen. Formålet med denne analyse er kun at understøtte eksplorative endepunkter og er ikke relateret til behandlingsbeslutninger.
• Et besøg 6 før-dosis FEV1, der ikke er mere end 10 % lavere end det, der blev målt ved screeningsbesøg 2, for at demonstrere astmastabilitet.

Eksklusionskriterier

Medicinske tilstande

• En forværring af astma eller en luftvejsinfektion fra 6 uger før besøg 1 eller under screeningsperioden, hvilket kræver en ændring af behandlingen.
• Enhver historie med livstruende astmaanfald eller astmaanfald, der kræver indlæggelse på en intensivafdeling og/eller ventilation.

• En sygehistorie eller tegn på medicinske tilstande, som efter efterforskerens mening gør det uønsket for forsøgspersonen at deltage i undersøgelsen, herunder men ikke begrænset til:

  1. andre lungesygdomme (undtagen søvnapnø) end mild allergisk astma
  2. historie med diabetes, metabolisk syndrom, Gilbert syndrom, nedsat leverfunktion, hypertriglyceridæmi eller familiære lipidlidelser
  3. klinisk signifikante hypotensive episoder eller symptomer på besvimelse, svimmelhed eller svimmelhed
  4. kardiovaskulær sygdom, især koronararteriesygdom, hypertension, kongestiv hjertesvigt eller enhver klinisk vigtig abnormitet i rytme, ledning eller morfologi af EKG'et i hvile, som kan interferere med fortolkningen af ​​QT-intervalkorrigerede (QTc) intervalændringer.
  5. signifikant neurologisk sygdom, herunder forbigående iskæmisk anfald, slagtilfælde eller krampeanfald
  6. alkoholisme, stofafhængighed eller misbrug
  7. latent eller kronisk infektion (f.eks. tilbagevendende bihulebetændelse, genital eller okulær herpes, urinvejsinfektion) eller med risiko for infektion (f.eks. operation) inden for 90 dage efter screening
  8. malignitet i de foregående 5 år bortset fra overfladisk basalcellekarcinom.
• Forlænget QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >450 millisekunder (ms) baseret på EKG (ved besøg 1 eller besøg 6 før dosis) eller familiehistorie med langt QT-syndrom
• Vedvarende eller intermitterende bundtgrenblok, intermitterende anden eller tredje grads atriel ventrikulær (AV) blok eller AV-dissociation (ved besøg 1 eller besøg 6).
• Nuværende rygere. Eksrygere må ikke have røget eller brugt nikotin- eller cannabisprodukter (inklusive e-cigaretter) i minimum 6 måneder før tilmelding og bør ikke have en rygehistorie på ≥10 pakkeår.
• Overdreven indtagelse af koffeinholdige drikkevarer eller mad (f.eks. kaffe, te, chokolade) som vurderet af efterforskeren.

Forudgående/samtidig behandling

• Intention om at bruge enhver samtidig medicin, der ikke er tilladt, eller undladelse af at gennemgå den påkrævede udvaskningsperiode for en forbudt medicin.
• Kronisk brug af enhver anden medicin til behandling af allergisk lungesygdom bortset fra korttidsvirkende β2-agonist.
• Forsøgsperson, der har en planlagt operation eller hospitalsindlæggelse under undersøgelsen.
• Tidligere brug af et mekanistisk mål for rapamycin (mTOR)-antagonist (f.eks. rapamycin, everolimus) eller PI3K-hæmmer (selektiv eller ikke-selektiv PI3K-hæmmer).

Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring

• Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt administreret fra 30 dage (eller 5 halveringstider) før besøg 1.

Bemærk: Se listen over forbudte/begrænsede lægemidler for påkrævede udvaskninger fra tidligere undersøgelsesbehandlinger.

• Forsøgspersoner med kendt overfølsomhed (som vurderet af investigator) over for lægemidler med en klasse svarende til AZD8154.
• Tidligere modtaget AZD8154 eller randomiseret til behandling i denne undersøgelse.

Diagnostiske vurderinger

• Klinisk signifikante abnormiteter i laboratorietestresultater ved besøg 1 eller i screeningsperioden som vurderet af investigator.

• Eventuelle værdier uden for normalområdet for følgende parametre ved besøg 1:

  1. Alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) niveau ≥1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN).
  2. Absolut neutrofiltal ≤1,5 ​​x 109/L.
• Positiv serologi ved besøg 1 (HIV-1; HIV-2; Hepatitis B & C).
• Forsøgspersoner med latent eller aktiv tuberkulose (TB), som bekræftet af en positiv QuantiFERON® - TB Gold-test eller som bedømt af investigator ved besøg 1.

Bemærk: forsøgspersoner vil få lov til at fortsætte med screening og baseline-vurderinger, mens resultaterne afventer, men må ikke randomiseres i undersøgelsen, før testresultaterne bekræfter, at forsøgspersonen ikke har TB.

Andre undtagelser

• Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZeneca-personale, personale på undersøgelsesstedet og andre tredjepartspersonale involveret i undersøgelsen).
• Efterforskerens vurdering om, at forsøgspersonen ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis forsøgspersonen er usandsynlig eller uvillig til at overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
• Kvindelige forsøgspersoner, der i øjeblikket er gravide (bekræftet med positiv graviditetstest) eller ammer eller planlægger en graviditet (gælder også for mandlige forsøgspersoner), inden for undersøgelsesperioden eller 1 måned efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

• Hvis en forsøgsperson indvilliger i at deltage i den valgfri genetiske forskning, gælder følgende eksklusionskriterier:

  1. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation.
  2. Ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter datoen for den genomiske prøveindsamling.