Исследование по оценке эффекта AZD8154, вводимого через небулайзер один раз в день у субъектов с легкой аллергической астмой, зараженных вдыхаемым аллергеном

Критерии включения:

Информированное согласие

• Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в этом Протоколе клинического исследования (CSP).
• Предоставление подписанной и датированной письменной МКФ до проведения любых обязательных специальных процедур исследования, отбора проб и анализов.
• Предоставление подписанной и датированной генетической МКФ до сбора образцов для генетического анализа (если субъект соглашается принять участие в этой необязательной оценке).

Возраст • Субъекту должно быть от 18 до 65 лет (включительно) на момент подписания МКФ.

Тип субъекта и характеристика заболевания

• Лица, признанные исследователем здоровыми на основании медицинских оценок, включая, помимо прочего, историю болезни, медицинский осмотр, лабораторные анализы, показатели жизнедеятельности и электрокардиограмму (ЭКГ).
• У субъектов легкая, стабильная аллергическая астма с эпизодическими хрипами и одышкой. Терапия астмы ограничивается ингаляционными β2-агонистами короткого действия (не следует применять более 2 раз в неделю, за исключением профилактического лечения).
• Субъекты в настоящее время не подвергались воздействию аллергенов, на которые у субъекта возникают астматические реакции (за исключением клеща домашней пыли).
• Положительная провокация метахолином (PC20 ≤16 мг/мл) при скрининге (посещение 2).
• Положительный кожный прик-тест по крайней мере на один распространенный аэроаллерген при скрининге (визит 1).
• Положительные ранние и поздние реакции дыхательных путей во время скрининговой провокации аллергеном. EAR будет означать падение ОФВ1 на ≥20% в течение 2 часов после введения аллергена. LAR будет определяться как падение ОФВ1 на ≥15% в течение 3-7 часов после заражения аллергеном.
• Пребронхолитический ОФВ1 при скрининге (посещение 1) ≥70% от прогнозируемого нормального значения.

Масса

• Индекс массы тела (ИМТ) в пределах от 18 до 35 кг/м2 (включительно).

Пол • Мужской или женский

Воспроизведение

• Отрицательный сывороточный тест на беременность у женщин во время скринингового визита 1.
• WOCBP должны быть стабильны в отношении выбранного ими метода высокоэффективного контроля над рождаемостью в течение как минимум 3 месяцев до визита 1 и готовы использовать его в течение всего периода исследования (с момента подписания МКФ) и в течение 1 месяца. после последней дозы исследуемого препарата. За исключением воздержания, дополнительный барьерный метод (например, презерватив) должен использоваться с визита 1 до 1 месяца после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты женского пола не должны сдавать яйцеклетки в течение того же периода времени.
• Субъекты мужского пола должны быть хирургически стерильны или использовать приемлемый метод контрацепции на время исследования (с момента подписания согласия) и в течение 1 месяца после последней дозы исследуемого препарата для предотвращения беременности у партнерши (если только партнер не считается постменопаузальный). Субъекты мужского пола не должны сдавать или хранить сперму в течение того же периода времени.

Кроме того, для рандомизации в исследование (базовый визит 6) субъект должен соответствовать следующим дополнительным критериям:

• Отрицательный тест мочи на беременность для женщин, подтвержденный до введения дозы до рандомизации.
• Визит 6 до введения дозы метахолина PC20 ≤1 удвоение концентрации ниже, чем соответствующее исходное значение во время визита 2.
• Возможность получения образца мокроты и жизнеспособного цитоспина для оценки дифференциального подсчета клеток при скрининговой провокации аллергеном. Целью этого анализа является поддержка только исследовательских конечных точек, и он не связан с решениями о лечении.
• Визит 6 до введения дозы ОФВ1, который не более чем на 10% ниже, чем показатель, измеренный во время скринингового визита 2, для демонстрации стабильности астмы.

Критерий исключения

Медицинские условия

• Обострение астмы или инфекции дыхательных путей за 6 недель до визита 1 или в течение периода скрининга, требующее изменения лечения.
• Любой угрожающий жизни приступ астмы или приступ астмы в анамнезе, требующий госпитализации в отделение интенсивной терапии и/или ИВЛ.

• История болезни или данные о состоянии здоровья, которые, по мнению исследователя, делают участие субъекта в исследовании нежелательным, включая, но не ограничиваясь:

  1. заболевание легких (за исключением апноэ во сне), кроме легкой аллергической астмы
  2. Диабет в анамнезе, метаболический синдром, синдром Жильбера, печеночная недостаточность, гипертриглицеридемия или семейные нарушения липидов
  3. клинически значимые гипотензивные эпизоды или симптомы обморока, головокружения или предобморочного состояния
  4. сердечно-сосудистые заболевания, особенно ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность или любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое, которые могут мешать интерпретации изменений интервала QT, скорректированного (QTc).
  5. серьезное неврологическое заболевание, включая транзиторную ишемическую атаку, инсульт или судорожное расстройство
  6. алкоголизм, наркомания или злоупотребление
  7. латентная или хроническая инфекция (например, рецидивирующий синусит, генитальный или глазной герпес, инфекция мочевыводящих путей) или риск инфицирования (например, хирургическое вмешательство) в течение 90 дней после скрининга
  8. злокачественные новообразования в предшествующие 5 лет, кроме поверхностной базально-клеточной карциномы.
• Удлиненный интервал QT, скорректированный с помощью формулы Фридериции (QTcF) > 450 миллисекунд (мс) на основании ЭКГ (во время 1-го или 6-го визита до введения дозы) или семейного анамнеза синдрома удлиненного интервала QT
• Стойкая или перемежающаяся блокада ножек пучка Гиса, перемежающаяся предсердно-желудочковая (АВ) блокада второй или третьей степени или АВ-диссоциация (на визите 1 или визите 6).
• Нынешние курильщики. Бывшие курильщики не должны курить или употреблять никотин или продукты каннабиса (включая электронные сигареты) в течение как минимум 6 месяцев до регистрации и не должны иметь стаж курения ≥10 пачек лет.
• Чрезмерное употребление кофеинсодержащих напитков или пищи (например, кофе, чая, шоколада) по оценке исследователя.

Предшествующая/сопутствующая терапия

• Намерение использовать любое сопутствующее лекарство, которое не разрешено, или несоблюдение необходимого периода вымывания для запрещенного лекарства.
• Длительное использование любых других препаратов для лечения аллергических заболеваний легких, кроме β2-агонистов короткого действия.
• Субъект, у которого запланирована стационарная операция или госпитализация во время исследования.
• Предшествующее использование механистической мишени антагониста рапамицина (mTOR) (например, рапамицин, эверолимус) или ингибитора PI3K (селективный или неселективный ингибитор PI3K).

Опыт предшествующих/одновременных клинических исследований

• Участие в другом клиническом исследовании с введением исследуемого препарата за 30 дней (или 5 периодов полувыведения) до Визита 1.

Примечание: обратитесь к списку запрещенных/ограниченных препаратов для получения информации о необходимых отмывках от предыдущих исследуемых препаратов.

• Субъекты с известной гиперчувствительностью (по оценке исследователя) к препаратам аналогичного класса AZD8154.
• Ранее получавшие AZD8154 или рандомизированные для лечения в настоящем исследовании.

Диагностические оценки

• Клинически значимые отклонения в результатах лабораторных анализов при посещении 1 или в течение периода скрининга по оценке исследователя.

• Любые значения за пределами нормального диапазона для следующих параметров при посещении 1:

  1. Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) в ≥1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН).
  2. Абсолютное количество нейтрофилов ≤1,5 ​​x 109/л.
• Положительная серология при посещении 1 (ВИЧ-1, ВИЧ-2, гепатиты В и С).
• Субъекты с латентным или активным туберкулезом (ТБ), подтвержденным положительным тестом QuantiFERON® - TB Gold или по оценке исследователя при посещении 1.

Примечание. Субъектам будет разрешено продолжить скрининг и базовые оценки, пока ожидаются результаты, но они не должны быть рандомизированы для участия в исследовании до тех пор, пока результаты тестов не подтвердят, что у субъекта нет туберкулеза.

Другие исключения

• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», персоналу исследовательского центра, так и к другим сторонним сотрудникам, участвующим в исследовании).
• Решение исследователя о том, что субъект не должен участвовать в исследовании, если субъект вряд ли или не желает соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.
• Субъекты женского пола, которые в настоящее время беременны (подтверждено положительным тестом на беременность), кормят грудью или планируют беременность (также относится к субъектам мужского пола), в течение периода исследования или через 1 месяц после последней дозы исследуемого препарата.

• Если субъект соглашается участвовать в необязательном генетическом исследовании, применяются следующие критерии исключения:

  1. Аллогенная трансплантация костного мозга в анамнезе.
  2. Переливание цельной крови, не обедненной лейкоцитами, в течение 120 дней с даты сбора геномного образца.