Uno studio per valutare l'effetto dell'AZD8154 somministrato tramite nebulizzatore una volta al giorno in soggetti con asma allergico lieve sfidato da un allergene inalato

Criterio di inclusione:

Consenso informato

• In grado di fornire il consenso informato firmato che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente Protocollo di studio clinico (CSP).
• Fornitura di ICF scritto, firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio.
• Fornitura di ICF genetico scritto firmato e datato prima della raccolta di campioni per l'analisi genetica (se il soggetto accetta di prendere parte a questa valutazione facoltativa).

Età • Il soggetto deve avere un'età compresa tra i 18 ei 65 anni (inclusi) al momento della firma dell'ICF.

Tipo di soggetto e caratteristiche della malattia

• Individui che sono determinati come sani dallo Sperimentatore, sulla base di valutazioni mediche tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, anamnesi, esame fisico, test di laboratorio, segni vitali ed elettrocardiogramma (ECG).
• I soggetti hanno asma lieve, stabile, allergico con respiro sibilante episodico e mancanza di respiro. La terapia dell'asma è limitata ai β2 agonisti inalatori a breve durata d'azione (non devono essere usati più di 2 volte alla settimana, escluso il trattamento profilattico).
• I soggetti non hanno alcuna esposizione attuale ad allergeni a cui il soggetto sperimenta risposte asmatiche (ad eccezione dell'acaro della polvere domestica).
• Sfida positiva alla metacolina (PC20 ≤16 mg/mL) allo screening (Visita 2).
• Skin-prick test positivo ad almeno un aeroallergene comune allo screening (Visita 1).
• Risposte positive precoci e tardive delle vie aeree durante lo screening dell'allergene. L'EAR sarà una caduta del FEV1 di ≥20% durante le 2 ore successive al test con l'allergene. Il LAR sarà definito come una caduta del FEV1 di ≥15% durante le 3-7 ore dopo il test dell'allergene.
• FEV1 pre-broncodilatatore allo screening (Visita 1) ≥70% del valore normale previsto.

Peso

• Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 35 kg/m2 (inclusi).

Sesso • Maschio o femmina

Riproduzione

• Test di gravidanza su siero negativo per soggetti di sesso femminile alla Visita di Screening 1.
• I WOCBP dovrebbero essere stabili sul metodo prescelto di controllo delle nascite altamente efficace per un minimo di 3 mesi prima della Visita 1 e disposti a utilizzarlo per l'intera durata dello studio (dal momento in cui firmano l'ICF) e per 1 mese dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Ad eccezione dell'astinenza, l'aggiunta di un metodo di barriera (come un preservativo) deve essere utilizzata dalla Visita 1 fino a 1 mese dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I soggetti di sesso femminile non devono donare ovuli per lo stesso periodo di tempo
• I soggetti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per la durata dello studio (dal momento in cui firmano il consenso) e per 1 mese dopo l'ultima dose del trattamento in studio per prevenire la gravidanza in un partner (a meno che il partner non sia considerato postmenopausale). I soggetti di sesso maschile non devono donare o conservare lo sperma durante questo stesso periodo di tempo.

Inoltre, per la randomizzazione nello studio (Visita 6 di riferimento), il soggetto deve soddisfare i seguenti criteri aggiuntivi:

• Test di gravidanza sulle urine negativo per soggetti di sesso femminile, confermato prima della dose prima della randomizzazione.
• Visita 6 pre-dose di metacolina PC20 ≤1 doppia concentrazione inferiore al valore basale corrispondente alla Visita 2.
• Capacità di produrre un campione di espettorato e cytospin vitale per la valutazione del conteggio differenziale cellulare alla sfida di screening dell'allergene. Lo scopo di questa analisi è supportare solo gli endpoint esplorativi e non è correlato alle decisioni terapeutiche.
• Un FEV1 pre-dose alla Visita 6 che non sia inferiore di oltre il 10% rispetto a quello misurato alla Visita 2 di screening, per dimostrare la stabilità dell'asma.

Criteri di esclusione

Condizioni mediche

• Un peggioramento dell'asma o di un'infezione del tratto respiratorio da 6 settimane prima della Visita 1 o durante il periodo di screening, che richiede un cambio di trattamento.
• Qualsiasi storia di attacco d'asma potenzialmente letale o attacco d'asma che richieda il ricovero in un'unità di terapia intensiva e/o ventilazione.

• Una storia medica o evidenza di condizioni mediche che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rendono indesiderabile la partecipazione del soggetto allo studio, inclusi ma non limitati a:

  1. malattie polmonari (escluse le apnee notturne) diverse dall'asma allergico lieve
  2. storia di diabete, sindrome metabolica, sindrome di Gilbert, insufficienza epatica, ipertrigliceridemia o disturbi lipidici familiari
  3. episodi ipotensivi clinicamente significativi o sintomi di svenimento, vertigini o stordimento
  4. malattie cardiovascolari, in particolare malattia coronarica, ipertensione, insufficienza cardiaca congestizia o qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo che possa interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QT corretto (QTc).
  5. malattia neurologica significativa, inclusi attacco ischemico transitorio, ictus o disturbo convulsivo
  6. alcolismo, tossicodipendenza o abuso
  7. infezione latente o cronica (p. es., sinusite ricorrente, herpes genitale o oculare, infezione del tratto urinario) o a rischio di infezione (p. es., intervento chirurgico) entro 90 giorni dallo screening
  8. tumore maligno nei 5 anni precedenti diverso dal carcinoma basocellulare superficiale.
• Intervallo QT prolungato corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 millisecondi (ms) in base all'ECG (alla Visita 1 o alla Visita 6 prima della dose) o anamnesi familiare di sindrome del QT lungo
• Blocco di branca persistente o intermittente, blocco atriale ventricolare (AV) di secondo o terzo grado intermittente o dissociazione AV (alla Visita 1 o alla Visita 6).
• Attuali fumatori. Gli ex fumatori non devono aver fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina o cannabis (comprese le sigarette elettroniche) per un minimo di 6 mesi prima dell'arruolamento e non devono avere una storia di fumo ≥10 pacchetti anno.
• Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina (ad es. caffè, tè, cioccolato) secondo il giudizio dello sperimentatore.

Terapia precedente/concomitante

• Intenzione di utilizzare qualsiasi farmaco concomitante non consentito o mancato rispetto del periodo di sospensione richiesto per un farmaco proibito.
• Uso cronico di qualsiasi altro farmaco per il trattamento della malattia polmonare allergica diverso dai β2-agonisti a breve durata d'azione.
• - Soggetto che ha un intervento chirurgico o un ricovero ospedaliero programmato durante lo studio.
• Uso precedente di un bersaglio meccanicistico dell'antagonista della rapamicina (mTOR) (p. es., rapamicina, everolimus) o di un inibitore della PI3K (inibitore della PI3K selettivo o non selettivo).

Esperienza di studio clinico precedente/concorrente

• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale somministrato da 30 giorni (o 5 emivite) prima della Visita 1.

Nota: fare riferimento all'elenco dei farmaci proibiti/limitati per i lavaggi richiesti da precedenti trattamenti sperimentali.

• Soggetti con una nota ipersensibilità (come giudicato dallo sperimentatore) a farmaci con una classe simile a AZD8154.
• Precedentemente ricevuto AZD8154 o randomizzato al trattamento nel presente studio.

Valutazioni diagnostiche

• Anomalie clinicamente significative nei risultati dei test di laboratorio alla Visita 1 o durante il periodo di screening a giudizio dello Sperimentatore.

• Qualsiasi valore al di fuori del range normale per i seguenti parametri alla Visita 1:

  1. Livello di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≥1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
  2. Conta assoluta dei neutrofili ≤1,5 ​​x 109/L.
• Sierologia positiva alla Visita 1 (HIV-1; HIV-2; Epatite B e C).
• Soggetti con tubercolosi (TBC) latente o attiva, come confermato da un test QuantiFERON® - TB Gold positivo o come giudicato dallo sperimentatore alla Visita 1.

Nota: i soggetti potranno continuare con lo screening e le valutazioni di base mentre i risultati sono in sospeso, ma non devono essere randomizzati nello studio fino a quando i risultati del test confermeranno che il soggetto non ha la tubercolosi.

Altre esclusioni

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca, al personale presso il sito dello studio, sia ad altro personale di terze parti coinvolto nello studio).
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile o non disposto a rispettare le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
• Soggetti di sesso femminile che sono attualmente in gravidanza (confermata con test di gravidanza positivo) o che allattano o stanno pianificando una gravidanza (si applica anche ai soggetti di sesso maschile), entro il periodo dello studio o 1 mese dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

• Se un soggetto accetta di partecipare alla ricerca genetica facoltativa, si applicheranno i seguenti criteri di esclusione:

  1. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo.
  2. Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla data della raccolta del campione genomico.