Um estudo para avaliar o efeito do AZD8154 administrado via nebulizador uma vez ao dia em indivíduos com asma alérgica leve desafiados com um alérgeno inalado

Critério de inclusão:

Consentimento informado

• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste Protocolo de Estudo Clínico (CSP).
• Fornecimento de ICF assinado e datado, por escrito, antes de quaisquer procedimentos específicos de estudo obrigatório, amostragem e análises.
• Fornecimento de ICF Genético assinado e datado antes da coleta de amostras para análise genética (se o sujeito concordar em participar desta avaliação opcional).

Idade • O sujeito deve ter entre 18 e 65 anos de idade (inclusive) no momento da assinatura do TCLE.

Tipo de sujeito e características da doença

• Indivíduos considerados saudáveis ​​pelo Investigador, com base em avaliações médicas, incluindo, entre outros, histórico médico, exame físico, exames laboratoriais, sinais vitais e eletrocardiograma (ECG).
• Os indivíduos têm asma alérgica leve e estável com chiado episódico e falta de ar. A terapia da asma é limitada a β2-agonistas inalatórios de ação curta (não devem ser usados ​​mais de 2 vezes por semana, exceto para tratamento profilático).
• Os sujeitos não têm exposição atual a alérgenos aos quais o sujeito experimenta respostas asmáticas (exceto para o ácaro da poeira doméstica).
• Desafio positivo com metacolina (PC20 ≤16 mg/mL) na triagem (Visita 2).
• Teste cutâneo em picada positivo para pelo menos um aeroalérgeno comum na triagem (Visita 1).
• Respostas positivas precoces e tardias das vias aéreas durante o desafio de triagem de alérgenos. A EAR será uma queda no FEV1 de ≥20% durante as 2 horas após o desafio com o alérgeno. O LAR será definido como uma queda no FEV1 de ≥15% durante as 3-7 horas após o desafio com o alérgeno.
• VEF1 pré-broncodilatador na triagem (consulta 1) ≥70% do valor normal previsto.

Peso

• Índice de massa corporal (IMC) na faixa de 18 a 35 kg/m2 (inclusive).

Sexo • Masculino ou feminino

Reprodução

• Teste de gravidez de soro negativo para mulheres na Visita de Triagem 1.
• WOCBP deve estar estável em seu método escolhido de controle de natalidade altamente eficaz por um mínimo de 3 meses antes da Visita 1, e disposto a usá-lo durante toda a duração do estudo (a partir do momento em que assinam o ICF) e por 1 mês após a última dose do tratamento do estudo. Com exceção da abstinência, a adição de um método de barreira (como um preservativo) deve ser usada da Visita 1 até 1 mês após a última dose do tratamento do estudo. Indivíduos do sexo feminino não devem doar óvulos pelo mesmo período de tempo
• Indivíduos do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um método anticoncepcional aceitável durante o estudo (a partir do momento em que assinarem o consentimento) e por 1 mês após a última dose do tratamento do estudo para prevenir a gravidez em um parceiro (a menos que o parceiro seja considerado pós-menopausa). Indivíduos do sexo masculino não devem doar ou armazenar esperma durante esse mesmo período.

Além disso, para randomização no estudo (Visita de linha de base 6), o sujeito deve preencher os seguintes critérios adicionais:

• Teste de gravidez de urina negativo para mulheres, confirmado pré-dose antes da randomização.
• Visite 6 pré-dose de metacolina PC20 ≤1 concentração de duplicação inferior ao valor de linha de base correspondente na Visita 2.
• Capacidade de produzir uma amostra de escarro e citocentrifugação viável para avaliação da contagem diferencial de células no desafio de triagem de alérgenos. O objetivo desta análise é apoiar apenas os endpoints exploratórios e não está relacionado a decisões de tratamento.
• Um VEF1 pré-dose da visita 6 que não seja mais de 10% menor do que o medido na visita de triagem 2, para demonstrar a estabilidade da asma.

Critério de exclusão

Condições médicas

• Um agravamento da asma ou uma infecção do trato respiratório de 6 semanas antes da Visita 1 ou durante o período de triagem, exigindo uma mudança de tratamento.
• Qualquer história de ataque de asma com risco de vida ou ataque de asma que exija internação em unidade de terapia intensiva e/ou ventilação.

• Um histórico médico ou evidência de condições médicas que, na opinião do Investigador, torna indesejável a participação do sujeito no estudo, incluindo, entre outros:

  1. doença pulmonar (excluindo apnéia do sono) exceto asma alérgica leve
  2. história de diabetes, síndrome metabólica, síndrome de Gilbert, insuficiência hepática, hipertrigliceridemia ou distúrbios lipídicos familiares
  3. episódios de hipotensão clinicamente significativos ou sintomas de desmaio, tontura ou atordoamento
  4. doença cardiovascular, particularmente doença arterial coronariana, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva ou qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso que possa interferir na interpretação das alterações do intervalo QT corrigido (QTc).
  5. doença neurológica significativa, incluindo ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral ou distúrbio convulsivo
  6. alcoolismo, dependência ou abuso de drogas
  7. infecção latente ou crônica (por exemplo, sinusite recorrente, herpes genital ou ocular, infecção do trato urinário) ou em risco de infecção (por exemplo, cirurgia) dentro de 90 dias após a triagem
  8. neoplasia maligna nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular superficial.
• Intervalo QT prolongado corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >450 milissegundos (ms) com base no ECG (na Visita 1 ou Visita 6 pré-dose) ou história familiar de síndrome do QT longo
• Bloqueio de ramo persistente ou intermitente, bloqueio atrial ventricular (AV) intermitente de segundo ou terceiro grau ou dissociação AV (na Visita 1 ou Visita 6).
• Fumantes atuais. Os ex-fumantes não devem ter fumado ou usado produtos de nicotina ou cannabis (incluindo cigarros eletrônicos) por um período mínimo de 6 meses antes da inscrição e não devem ter histórico de tabagismo ≥10 maços anos.
• Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos contendo cafeína (por exemplo, café, chá, chocolate) conforme julgado pelo Investigador.

Terapia prévia/concomitante

• Intenção de usar qualquer medicamento concomitante que não seja permitido ou falha em passar pelo período de washout exigido para um medicamento proibido.
• Uso crônico de qualquer outro medicamento para tratamento de doença pulmonar alérgica que não seja β2-agonista de curta duração.
• Sujeito que tem uma cirurgia programada ou hospitalização durante o estudo.
• Uso prévio de um alvo mecanístico do antagonista da rapamicina (mTOR) (por exemplo, rapamicina, everolimo) ou inibidor de PI3K (inibidor seletivo ou não seletivo de PI3K).

Experiência anterior/concorrente em estudos clínicos

• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental administrado a partir de 30 dias (ou 5 meias-vidas) antes da Visita 1.

Observação: consulte a lista de medicamentos proibidos/restritos para as lavagens necessárias de tratamentos experimentais anteriores.

• Indivíduos com hipersensibilidade conhecida (conforme julgado pelo Investigador) a drogas com uma classe semelhante ao AZD8154.
• Recebeu anteriormente AZD8154 ou randomizou para tratamento no presente estudo.

avaliações diagnósticas

• Anormalidades clinicamente significativas nos resultados dos testes laboratoriais na Visita 1 ou durante o período de triagem, conforme julgado pelo Investigador.

• Quaisquer valores fora do intervalo normal para os seguintes parâmetros na Visita 1:

  1. Nível de alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≥1,5 vezes o limite superior do normal (LSN).
  2. Contagem absoluta de neutrófilos ≤1,5 ​​x 109/L.
• Sorologia positiva na Visita 1 (HIV-1; HIV-2; Hepatite B e C).
• Indivíduos com tuberculose (TB) latente ou ativa, conforme confirmado por um teste QuantiFERON® - TB Gold positivo ou conforme julgado pelo Investigador na Visita 1.

Observação: os participantes poderão continuar com a triagem e as avaliações iniciais enquanto os resultados estiverem pendentes, mas não devem ser randomizados no estudo até que os resultados do teste confirmem que o participante não tem TB.

Outras exclusões

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca, à equipe do local do estudo e a outros funcionários terceirizados envolvidos no estudo).
• Julgamento do Investigador de que o sujeito não deve participar do estudo se for improvável ou não estiver disposto a cumprir os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.
• Indivíduos do sexo feminino que estão atualmente grávidas (confirmado com teste de gravidez positivo) ou amamentando ou planejando uma gravidez (também se aplica a indivíduos do sexo masculino), dentro do período do estudo ou 1 mês após a última dose do tratamento do estudo.

• Se um sujeito concordar em participar da pesquisa genética opcional, os seguintes critérios de exclusão serão aplicados:

  1. Transplante de medula óssea alogênico prévio.
  2. Transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos no prazo de 120 dias a partir da data da coleta da amostra genômica.