Un estudio para evaluar el efecto de AZD8154 administrado a través de un nebulizador una vez al día en sujetos con asma alérgica leve desafiados con un alérgeno inhalado

Criterios de inclusión:

Consentimiento informado

• Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este Protocolo de estudio clínico (CSP).
• Suministro de ICF escritos, firmados y fechados antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.
• Entrega de un ICF genético por escrito firmado y fechado antes de la recolección de muestras para el análisis genético (si el sujeto acepta participar en esta evaluación opcional).

Edad • El sujeto debe tener entre 18 y 65 años de edad (inclusive) al momento de firmar el ICF.

Tipo de sujeto y características de la enfermedad

• Individuos que el Investigador determina que están sanos, en base a evaluaciones médicas que incluyen, entre otros, historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio, signos vitales y electrocardiograma (ECG).
• Los sujetos tienen asma alérgica leve, estable, con sibilancias episódicas y dificultad para respirar. La terapia del asma se limita a los agonistas β2 de acción corta inhalados (no se deben usar más de 2 veces en una semana, excepto para el tratamiento profiláctico).
• Los sujetos no tienen exposición actual a alérgenos a los que el sujeto experimente respuestas asmáticas (excepto el ácaro del polvo doméstico).
• Prueba de provocación con metacolina positiva (PC20 ≤16 mg/mL) en la selección (Visita 2).
• Prueba de punción cutánea positiva para al menos un aeroalérgeno común en la selección (Visita 1).
• Respuestas positivas tempranas y tardías de las vías respiratorias durante la prueba de detección con alérgenos. La EAR será una caída en FEV1 de ≥20% durante las 2 horas posteriores al desafío con alérgenos. El LAR se definirá como una caída en FEV1 de ≥15% durante las 3-7 horas posteriores al desafío con alérgenos.
• FEV1 antes del broncodilatador en la selección (visita 1) ≥70 % del valor normal previsto.

Peso

• Índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 18 a 35 kg/m2 (inclusive).

Sexo • Masculino o femenino

Reproducción

• Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en la visita de selección 1.
• Los WOCBP deben permanecer estables con el método anticonceptivo altamente efectivo elegido durante un mínimo de 3 meses antes de la visita 1 y estar dispuestos a usarlo durante toda la duración del estudio (desde el momento en que firman el ICF) y durante 1 mes. después de la última dosis del tratamiento del estudio. Con la excepción de la abstinencia, se debe usar la adición de un método de barrera (como un condón) desde la Visita 1 hasta 1 mes después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres no deben donar óvulos durante el mismo período de tiempo
• Los sujetos masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o usar un método anticonceptivo aceptable durante el estudio (desde el momento en que firman el consentimiento) y durante 1 mes después de la última dosis del tratamiento del estudio para prevenir el embarazo en una pareja (a menos que se considere que la pareja postmenopáusicas). Los sujetos masculinos no deben donar ni almacenar esperma durante este mismo período de tiempo.

Además, para la aleatorización en el estudio (visita inicial 6), el sujeto debe cumplir con los siguientes criterios adicionales:

• Prueba de embarazo en orina negativa para mujeres, confirmada antes de la dosis antes de la aleatorización.
• Visita 6 antes de la dosis de metacolina PC20 ≤1 duplicación de la concentración por debajo del valor inicial correspondiente en la Visita 2.
• Capacidad para producir una muestra de esputo y citocentrifugado viable para la evaluación del recuento diferencial de células en la prueba de detección de alérgenos. El propósito de este análisis es respaldar criterios de valoración exploratorios únicamente y no está relacionado con las decisiones de tratamiento.
• Un FEV1 previo a la dosis de la Visita 6 que no sea más del 10 % más bajo que el medido en la Visita de selección 2, para demostrar la estabilidad del asma.

Criterio de exclusión

Condiciones médicas

• Un empeoramiento del asma o una infección del tracto respiratorio desde las 6 semanas anteriores a la Visita 1 o durante el período de selección, que requiere un cambio de tratamiento.
• Cualquier historial de ataque de asma potencialmente mortal o ataque de asma que requiera ingreso a una unidad de cuidados intensivos y/o ventilación.

• Un historial médico o evidencia de condiciones médicas que, en opinión del Investigador, hacen que sea indeseable que el sujeto participe en el estudio, lo que incluye, entre otros:

  1. enfermedad pulmonar (excluida la apnea del sueño) distinta del asma alérgica leve
  2. antecedentes de diabetes, síndrome metabólico, síndrome de Gilbert, insuficiencia hepática, hipertrigliceridemia o trastornos lipídicos familiares
  3. episodios de hipotensión clínicamente significativos o síntomas de desmayos, mareos o aturdimiento
  4. enfermedad cardiovascular, particularmente enfermedad arterial coronaria, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva o cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo que pueda interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QT corregido (QTc).
  5. enfermedad neurológica significativa, que incluye ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o trastorno convulsivo
  6. alcoholismo, dependencia o abuso de drogas
  7. infección latente o crónica (p. ej., sinusitis recurrente, herpes genital u ocular, infección del tracto urinario) o riesgo de infección (p. ej., cirugía) dentro de los 90 días posteriores a la selección
  8. malignidad en los 5 años anteriores que no sea carcinoma basocelular superficial.
• Intervalo QT prolongado corregido mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 milisegundos (ms) según el ECG (en la visita 1 o la visita 6 antes de la dosis) o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado
• Bloqueo de rama del haz de His persistente o intermitente, bloqueo auriculoventricular (AV) intermitente de segundo o tercer grado o disociación AV (en la visita 1 o la visita 6).
• Fumadores actuales. Los exfumadores no deben haber fumado ni usado productos de nicotina o cannabis (incluidos los cigarrillos electrónicos) durante un mínimo de 6 meses antes de la inscripción y no deben tener un historial de tabaquismo de ≥10 paquetes por año.
• Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contienen cafeína (p. ej., café, té, chocolate) a juicio del investigador.

Terapia previa/concomitante

• Intención de usar cualquier medicamento concomitante que no esté permitido o incumplimiento del período de lavado requerido para un medicamento prohibido.
• Uso crónico de cualquier otro medicamento para el tratamiento de la enfermedad pulmonar alérgica que no sea el agonista β2 de acción corta.
• Sujeto que tiene una cirugía interna programada u hospitalización durante el estudio.
• Uso previo de un antagonista de la diana mecánica de la rapamicina (mTOR) (p. ej., rapamicina, everolimus) o un inhibidor de PI3K (inhibidor de PI3K selectivo o no selectivo).

Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos

• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación administrado desde 30 días (o 5 vidas medias) antes de la Visita 1.

Nota: consulte la lista de medicamentos prohibidos/restringidos para los lavados requeridos de tratamientos de investigación anteriores.

• Sujetos con hipersensibilidad conocida (según lo juzgado por el investigador) a fármacos con una clase similar a AZD8154.
• Recibió previamente AZD8154 o se aleatorizó al tratamiento en el presente estudio.

Evaluaciones de diagnóstico

• Anomalías clínicamente significativas en los resultados de las pruebas de laboratorio en la Visita 1 o durante el período de selección según lo juzgue el Investigador.

• Cualquier valor fuera del rango normal para los siguientes parámetros en la Visita 1:

  1. Nivel de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≥1,5 veces el límite superior normal (ULN).
  2. Recuento absoluto de neutrófilos ≤1,5 ​​x 109/L.
• Serología positiva en la Visita 1 (VIH-1; VIH-2; Hepatitis B y C).
• Sujetos con tuberculosis (TB) latente o activa, según lo confirme una prueba QuantiFERON® - TB Gold positiva o según lo juzgue el investigador en la Visita 1.

Nota: los sujetos podrán continuar con las evaluaciones de detección y de referencia mientras los resultados están pendientes, pero no deben ser aleatorizados en el estudio hasta que los resultados de la prueba confirmen que el sujeto no tiene TB.

Otras exclusiones

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca, al personal en el sitio del estudio y a otro personal externo involucrado en el estudio).
• Juicio del investigador de que el sujeto no debe participar en el estudio si es poco probable o no está dispuesto a cumplir con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
• Mujeres que estén actualmente embarazadas (confirmado con prueba de embarazo positiva) o amamantando o planeando un embarazo (también se aplica a hombres), dentro del período de estudio o 1 mes después de la última dosis del tratamiento del estudio.

• Si un sujeto acepta participar en la investigación genética opcional, se aplicarán los siguientes criterios de exclusión:

  1. Trasplante alogénico previo de médula ósea.
  2. Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la fecha de recolección de la muestra genómica.