Nízká dávka IL-2 u syndromu akutní respirační poruchy související s COVID-19 (LILIADE-COVID)
Přehled studie
Detailní popis
Asi 25 % hospitalizovaných pacientů s infekcí SARS-CoV2 mělo život ohrožující respirační stavy. Z nich 60 % splnilo kritéria ARDS, která ve 25 % až 63 % případů vedla ke smrti. ARDS související se SARS-CoV2 je způsoben masivní infiltrací zánětlivých buněk vedoucí k dysregulovaným cytokinovým/chemokinovým odpovědím s plicními imunopatologickými změnami. K dnešnímu dni není k dispozici žádná léčba.
Regulační T lymfocyty (Treg) jsou subpopulací CD4+ T lymfocytů, které hrají klíčovou roli v kontrole imunitních odpovědí, částečně tím, že brání nadměrnému zánětu. Deplece Treg buněk v modelech plicní infekce nebo po expozici beryliem zhoršila zánět plic. Naproti tomu byla pozorována prospěšná role Treg během časného ARDS a jeho řešení.
Nízká dávka interleukinu 2 (Ld-IL2) je první terapií pohánějící Treg-specifickou expanzi a aktivaci. Ld-IL2 byl úspěšně testován na široké škále preklinických modelů zánětlivých onemocnění, včetně zánětu plic vyvolaného beryliem. Navíc se ukázalo, že Ld-IL2 je bezpečný a bez závažných nežádoucích účinků, když je podáván pacientům s různými autoimunitními onemocněními. Důležité je, že v naší předchozí práci jsme pozorovali pouze velmi nízké koncentrace IL-2 v krvi (0,1 pg/ml [0,0-2,0]) a také v supernatantu BAL (0,8 pg/ml [0,4-1,3]) shromážděné od pacientů během rané fáze ARDS, což naznačuje, že další IL-2 by mohl být prospěšný pro expanzi/aktivaci Treg.
Naším cílem je proto prozkoumat terapeutický přínos Ld-IL2 jako induktoru Treg pro kontrolu ARDS souvisejícího s SARS-CoV2.
Po přijetí pacientů na jednotku intenzivní péče v jednom z náborových středisek zkontroluje kritéria způsobilosti vyšetřující lékař a pacientovi nebo rodiči/členovi rodiny/důvěryhodné osobě navrhne účast ve studii. Pokud pacient nemůže souhlasit a není zde žádný rodič/rodinný příslušník/důvěryhodná osoba, může být pacient zařazen do nouzového postupu.
Po zařazení (J0) bude pacient randomizován do jednoho ze 2 léčebných ramen (nízká dávka IL-2 nebo placebo).
Experimentální léčba bude pacientovi podávána denně od D1 do D10.
Pacient bude denně sledován až do D28 během hospitalizace.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Paris, Francie, 75013
- Service Anesthésie Réanimation - Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Muž nebo žena, věk ≥ 18 let
- Laboratorně (RT-PCR) potvrzená infekce SARS-CoV2
- Pacient je pod invazivní nebo neinvazivní mechanickou ventilací (včetně vysokoprůtokové nazální oxygenoterapie).
- Diagnostika ARDS podle berlínské definice ARDS
- Nástup ARDS <96 hodin
- Pacient s francouzským systémem sociálního zabezpečení
- Písemný informovaný souhlas od určeného zástupce s rozhodovací pravomocí, je-li přítomen. V případě nepřítomnosti může být pacient zařazen pouze na základě rozhodnutí zkoušejícího.
Kritéria vyloučení:
- Předchozí historie ARDS za poslední měsíc
- Chronická respirační onemocnění vyžadující dlouhodobou oxygenoterapii a/nebo dlouhodobou respirační asistenci
- Historie orgánového aloštěpu.
- Aktivní rakovina
- Jaterní cirhóza s bazální Childovou a Pughovou C
- Plicní fibróza
- Pacient s rozhodnutím o konci života
- Očekává se, že pacient nepřežije 24 hodin
- Žena, o které je známo, že je těhotná, kojící nebo s pozitivním (test moči nebo séra) nebo neurčitým (test v séru) těhotenským testem
- Pacient je již zařazen do jiného protokolu intervenční farmakoterapie ohledně COVID-19
- Pacient se známou přecitlivělostí na přirozený nebo rekombinantní interleukin-2 nebo na kteroukoli pomocnou látku
- Přítomnost některé z následujících abnormálních laboratorních hodnot při screeningu: absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší než 1,5x109/l, AST nebo ALT vyšší než 5x ULN, krevní destičky <50 000 na mm3
- Užívání chronických perorálních kortikosteroidů > 10 mg ekvivalentu prednisonu denně pro stav nesouvisející s COVID-19
- Současné nekontrolované autoimunitní onemocnění
- Pacienti s nekontrolovanými suspektními nebo známými aktivními systémovými bakteriálními nebo plísňovými infekcemi
- Pacient se závažným, nekontrolovaným preexistujícím (chronickým) selháním orgánů (myokardu, jater nebo ledvin)
- Očkování živými atenuovanými vakcínami v měsíci předcházejícím zařazení
- Pacient s popáleninami na ≥ 15 % celkového povrchu těla
- Pacient, který dostává mimotělní membránovou oxygenaci, vysokofrekvenční oscilační ventilaci nebo jakoukoli formu mimotělní podpory plic
- Pacient pod zákonnou ochranou (ochrana soudu, případně v opatrovnictví či opatrovnictví).
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: 1: ILT101
ILT-101 v subkutánním podání
|
Subkutánní injekce, podávání jednou denně po dobu 10 po sobě jdoucích dnů.
|
|
Komparátor placeba: 2: Komparátor placeba
Placebo v subkutánních injekcích každý den po dobu 10 dnů
|
placebo při subkutánním podání
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Poměr PaO2/FiO2 v D11
Časové okno: v den 11
|
v den 11
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změny v Tregs mezi výchozím stavem a dnem 7 (vyjádřeno v %)
Časové okno: v den 0 a den 7
|
v den 0 a den 7
|
|
|
Počet dnů života s oxygenoterapií během 28 dnů
Časové okno: v den 28
|
v den 28
|
|
|
Maximální rychlost kyslíku do 28 dnů
Časové okno: v den 28
|
v den 28
|
|
|
Počet dnů života bez invazivní nebo neinvazivní ventilace během 28 dnů
Časové okno: V den 28
|
V den 28
|
|
|
Počet dní života mimo JIP za 28 dní
Časové okno: v den 28
|
v den 28
|
|
|
Počet dní života mimo nemocnici za 28 dní
Časové okno: v den 28
|
v den 28
|
|
|
Doba (ve dnech) od randomizace po smrt
Časové okno: dokončením studia v den 28
|
dokončením studia v den 28
|
|
|
Úmrtnost v D28
Časové okno: v den 28
|
v den 28
|
|
|
Rozdíl mezi hladinami CRP při randomizaci a v den 7 (nebo v době propuštění, pokud nastane před dnem 7)
Časové okno: v den 0 a den 7 nebo v době propuštění
|
v den 0 a den 7 nebo v době propuštění
|
|
|
Užívání antibiotik na respirační (prokázanou nebo suspektní) infekci do 28 dnů
Časové okno: v den 28
|
v den 28
|
|
|
Počet relací polohování na břiše
Časové okno: po celou dobu sledování v den 28
|
po celou dobu sledování v den 28
|
|
|
Změny v Tregs během různých návštěv mezi výchozí hodnotou a dnem 28
Časové okno: v den 0, 5, 7, 11, 14 a den 28
|
v den 0, 5, 7, 11, 14 a den 28
|
|
|
Analýza cytokinů ve vzorcích plazmy v den 0, 7 a 14
Časové okno: v den 0, 7 a 14
|
Vyhodnocení vybraných imunitních a zánětlivých markerů: Sérové koncentrace cytokinů a solubilních faktorů souvisejících s imunitní odpovědí a zánětlivými procesy budou vyhodnoceny a porovnány s výchozí hodnotou pomocí multiplexní imunoprofilace pro analýzu většího počtu molekul zahrnujících alespoň IFNα2, IFNγ, IL-1α , IL-1β, IL-1RA, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNFα, TNFβ, VEGF-A, TGF-beta, S-RAGE, SP-A, SP -D, angiopoetin 1 a KGF.
|
v den 0, 7 a 14
|
|
Počet Tregs během indukčního období a během období sledování v den 5, 7, 11, 14 a 28 ve srovnání s výchozí hodnotou před první injekcí IL-2.
Časové okno: v den 0, 5, 7, 11, 14 a den 28
|
v den 0, 5, 7, 11, 14 a den 28
|
|
|
Procenta Tregs během indukčního období a během období sledování v den 5, 7, 11, 14 a 28 ve srovnání s výchozí hodnotou před první injekcí IL-2.
Časové okno: v den 0, 5, 7, 11, 14 a den 28
|
v den 0, 5, 7, 11, 14 a den 28
|
|
|
Hluboké imunofenotypování buněčných složek ve vzorcích krve v den 0, 7 a 14
Časové okno: v den 0, 7 a den 14
|
Buněčné komponenty budou analyzovány průtokovou cytometrií zahrnující (i) většinu vrozených a adaptivních imunitních buněk včetně Tregs, podskupiny pomocných T buněk včetně folikulárních pomocných buněk, podskupiny B buněk, podskupiny NK buněk, (ii) související relevantní markery aktivace/ funkce/diferenciace, migrace tkání, stejně jako (iii) nekonvenční lymfoidní buňky (NKT/MAIT, vrozené lymfoidní buňky), supresorové buňky odvozené od myeloidů, klasické a neklasické monocyty a dendritické buňky (mDC1/2, pDC).
|
v den 0, 7 a den 14
|
|
Repertoár T buněk na Treg, po třídění z krve 7. a 14. den a srovnání s výchozí hodnotou
Časové okno: v den 0, 7 a den 14
|
v den 0, 7 a den 14
|
|
|
Repertoár T buněk na Teff (CD4 a CD8) po třídění z krve v den 7 a den 14 a porovnán s výchozí hodnotou
Časové okno: v den 0, 7 a den 14
|
v den 0, 7 a den 14
|
|
|
Sekvenování jednotlivých buněk se provede v BAL v den 7 a den 14 a porovná se s výchozí hodnotou.
Časové okno: v den 0, 7 a den 14
|
v den 0, 7 a den 14
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Jean-Michel CONSTANTIN, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Koronavirové infekce
- Infekce Coronaviridae
- Infekce Nidovirales
- RNA virové infekce
- Virová onemocnění
- Infekce
- Infekce dýchacích cest
- Nemoci dýchacích cest
- Poruchy dýchání
- Pneumonie, virová
- Zápal plic
- Plicní onemocnění
- Kojenec, novorozenec, nemoci
- Poranění plic
- Nemluvně, nedonošené, Nemoci
- COVID-19
- Syndrom respirační tísně
- Syndrom respirační tísně, novorozenec
- Akutní poranění plic
Další identifikační čísla studie
- APHP200406
- 2020-001571-32 (Číslo EudraCT)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .