Niska dawka IL-2 w zespole ostrej niewydolności oddechowej związanej z COVID-19 (LILIADE-COVID)
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Około 25% hospitalizowanych pacjentów z zakażeniem SARS-CoV2 miało zagrażające życiu choroby układu oddechowego. Spośród nich 60% spełniło kryteria ARDS, co doprowadziło do śmierci w 25% do 63% przypadków. ARDS związany z SARS-CoV2 jest spowodowany masowym naciekiem komórek zapalnych prowadzącym do rozregulowania odpowiedzi cytokin/chemokin ze zmianami immunopatologicznymi w płucach. Do tej pory nie ma dostępnego leczenia.
Limfocyty T regulatorowe (Treg) to subpopulacja limfocytów T CD4+ odgrywających kluczową rolę w kontrolowaniu odpowiedzi immunologicznych, częściowo poprzez zapobieganie nadmiernemu stanowi zapalnemu. Wyczerpanie komórek Treg w modelach infekcji płuc lub po ekspozycji na beryl zaostrzyło zapalenie płuc. Natomiast zaobserwowano korzystną rolę Treg we wczesnym ARDS i jego ustąpieniu.
Niska dawka interleukiny 2 (Ld-IL2) jest pierwszą terapią napędzającą ekspansję i aktywację swoistą dla Treg. Ld-IL2 z powodzeniem przetestowano w szerokim zakresie przedklinicznych modeli chorób zapalnych, w tym wywołanego berylem zapalenia płuc. Ponadto wykazano, że Ld-IL2 jest bezpieczny i wolny od poważnych zdarzeń niepożądanych, gdy jest podawany pacjentom z różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Co ważne, w naszej poprzedniej pracy obserwowaliśmy jedynie bardzo niskie stężenia IL-2 we krwi (0,1 pg/mL [0,0-2,0]) oraz w supernatancie BAL (0,8 pg/mL [0,4-1,3]) zebranych od pacjentów we wczesnej fazie ARDS, co sugeruje, że dodatkowa IL-2 może być korzystna dla ekspansji/aktywacji Treg.
Naszym celem jest zatem zbadanie korzyści terapeutycznych Ld-IL2 jako induktora Treg do kontrolowania ARDS związanych z SARS-CoV2.
Po przyjęciu pacjentów na oddział intensywnej terapii w jednym z ośrodków rekrutacyjnych kryteria kwalifikacyjne zostaną sprawdzone przez lekarza prowadzącego i zaproponowany zostanie udział w badaniu pacjentowi lub rodzicowi/członkowi rodziny/osobie zaufanej. Jeśli pacjent nie jest w stanie wyrazić zgody i nie ma rodzica/członka rodziny/osoby zaufanej, pacjent może zostać włączony do postępowania w trybie nagłym.
Po włączeniu (J0) pacjent zostanie losowo przydzielony do jednej z 2 grup leczenia (mała dawka IL-2 lub placebo).
Eksperymentalne leczenie będzie podawane pacjentowi codziennie od D1 do D10.
Pacjent będzie monitorowany codziennie do D28 podczas hospitalizacji.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Paris, Francja, 75013
- Service Anesthésie Réanimation - Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Mężczyzna lub kobieta, wiek ≥ 18 lat
- Laboratorium (RT-PCR) potwierdziło zakażenie SARS-CoV2
- Pacjent jest poddawany inwazyjnej lub nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej (w tym wysokoprzepływowej tlenoterapii donosowej).
- Rozpoznanie ARDS według berlińskiej definicji ARDS
- Początek ARDS <96 godzin
- Pacjent objęty francuskim systemem ubezpieczeń społecznych
- Pisemna świadoma zgoda wyznaczonego zastępcy decydenta, jeśli jest obecny. W przypadku nieobecności pacjent może zostać włączony wyłącznie na podstawie decyzji badacza.
Kryteria wyłączenia:
- Poprzednia historia ARDS w ciągu ostatniego miesiąca
- Przewlekłe choroby układu oddechowego wymagające długotrwałej tlenoterapii i/lub długotrwałego wspomagania oddychania
- Historia alloprzeszczepów narządów.
- Aktywny rak
- Marskość wątroby z podstawną chorobą Childa i Pugha C
- Zwłóknienie płuc
- Pacjent z decyzją o zakończeniu życia
- Nie oczekuje się, że pacjent przeżyje 24 godziny
- Kobieta, o której wiadomo, że jest w ciąży, karmi piersią lub ma pozytywny (test z moczu lub surowicy) lub nieokreślony (test z surowicy) test ciążowy
- Pacjent już zapisany do innego protokołu farmakoterapii interwencyjnej na COVID-19
- Pacjent ze znaną nadwrażliwością na naturalną lub rekombinowaną interleukinę-2 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą
- Obecność któregokolwiek z następujących nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych podczas badania przesiewowego: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) poniżej 1,5x109/l, aktywność AspAT lub AlAT powyżej 5 x GGN, liczba płytek krwi <50 000 na mm3
- Przewlekłe stosowanie doustnych kortykosteroidów > 10 mg równoważnika prednizonu dziennie w przypadku stanu niezwiązanego z COVID-19
- Obecna niekontrolowana choroba autoimmunologiczna
- Pacjenci z niekontrolowanym podejrzewanym lub znanym czynnym ogólnoustrojowym zakażeniem bakteryjnym lub grzybiczym
- Pacjent z ciężką, niekontrolowaną wcześniej istniejącą (przewlekłą) niewydolnością narządową (mięśnia sercowego, wątroby lub nerek)
- Szczepienie żywymi atenuowanymi szczepionkami w miesiącu poprzedzającym włączenie
- Pacjent z oparzeniami ≥ 15% całkowitej powierzchni ciała
- Pacjent otrzymujący pozaustrojowe natlenianie membranowe, wentylację oscylacyjną o wysokiej częstotliwości lub jakąkolwiek formę pozaustrojowego wspomagania płuc
- Pacjent objęty ochroną prawną (ochrona sądu, kuratela lub kuratela).
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Poczwórny
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: 1: ILT101
ILT-101 drogą podskórną
|
Iniekcje podskórne, podawanie raz dziennie przez 10 kolejnych dni.
|
|
Komparator placebo: 2: komparator placebo
Placebo we wstrzyknięciach podskórnych codziennie przez 10 dni
|
placebo drogą podskórną
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Stosunek PaO2/FiO2 w D11
Ramy czasowe: w dniu 11
|
w dniu 11
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Zmiany w Treg między linią bazową a dniem 7 (wyrażone w %)
Ramy czasowe: w Dniu 0 i Dniu 7
|
w Dniu 0 i Dniu 7
|
|
|
Liczba dni życia z tlenoterapią w ciągu 28 dni
Ramy czasowe: w dniu 28
|
w dniu 28
|
|
|
Maksymalna dawka tlenu w ciągu 28 dni
Ramy czasowe: w dniu 28
|
w dniu 28
|
|
|
Liczba dni życia bez inwazyjnej lub nieinwazyjnej wentylacji w ciągu 28 dni
Ramy czasowe: W dniu 28
|
W dniu 28
|
|
|
Liczba dni życia poza OIT w ciągu 28 dni
Ramy czasowe: w dniu 28
|
w dniu 28
|
|
|
Liczba dni życia poza szpitalem w ciągu 28 dni
Ramy czasowe: w dniu 28
|
w dniu 28
|
|
|
Czas (w dniach) od randomizacji do śmierci
Ramy czasowe: do ukończenia badania w dniu 28
|
do ukończenia badania w dniu 28
|
|
|
Wskaźnik śmiertelności w D28
Ramy czasowe: w dniu 28
|
w dniu 28
|
|
|
Różnica między poziomami CRP w momencie randomizacji i w dniu 7 (lub w momencie wypisu, jeśli występuje przed dniem 7)
Ramy czasowe: w Dniu 0 i Dniu 7 lub w momencie wypisu
|
w Dniu 0 i Dniu 7 lub w momencie wypisu
|
|
|
Stosowanie antybiotyków w przypadku zakażenia układu oddechowego (potwierdzonego lub podejrzewanego) w ciągu 28 dni
Ramy czasowe: w dniu 28
|
w dniu 28
|
|
|
Liczba sesji pozycjonowania na brzuchu
Ramy czasowe: przez cały okres obserwacji w dniu 28
|
przez cały okres obserwacji w dniu 28
|
|
|
Zmiany w Treg podczas różnych wizyt między punktem wyjściowym a dniem 28
Ramy czasowe: w Dniu 0, 5, 7, 11, 14 i Dniu 28
|
w Dniu 0, 5, 7, 11, 14 i Dniu 28
|
|
|
Analiza cytokin w próbkach osocza w dniu 0, 7 i 14
Ramy czasowe: w dniu 0, 7 i 14
|
Aby ocenić wybrane markery immunologiczne i zapalne: Stężenia cytokin i rozpuszczalnych czynników związanych z odpowiedzią immunologiczną i procesami zapalnymi w surowicy zostaną ocenione i porównane z wartościami wyjściowymi za pomocą multipleksowego profilowania immunologicznego w celu przeanalizowania większej liczby cząsteczek, w tym co najmniej IFNα2, IFNγ, IL-1α , IL-1β, IL-1RA, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNFα, TNFβ, VEGF-A, TGF-beta, S-RAGE, SP-A, SP -D, Angiopoétine 1 i KGF.
|
w dniu 0, 7 i 14
|
|
Liczby Treg podczas okresu indukcji i przez cały okres obserwacji w dniach 5, 7, 11, 14 i 28 w porównaniu z wartościami wyjściowymi przed pierwszym wstrzyknięciem IL-2.
Ramy czasowe: w Dniu 0, 5, 7, 11, 14 i Dniu 28
|
w Dniu 0, 5, 7, 11, 14 i Dniu 28
|
|
|
Odsetki Treg podczas okresu indukcji i przez cały okres obserwacji w dniach 5, 7, 11, 14 i 28 w porównaniu z wartościami wyjściowymi przed pierwszym wstrzyknięciem IL-2.
Ramy czasowe: w Dniu 0, 5, 7, 11, 14 i Dniu 28
|
w Dniu 0, 5, 7, 11, 14 i Dniu 28
|
|
|
Głębokie immunofenotypowanie składników komórkowych w próbkach krwi w dniu 0, 7 i 14
Ramy czasowe: w Dniu 0, 7 i Dniu 14
|
Składniki komórkowe będą analizowane za pomocą cytometrii przepływowej obejmującej (i) większość wrodzonych i nabytych komórek odpornościowych, w tym Treg, podzbiory komórek pomocniczych T, w tym pomocnicze komórki pęcherzykowe, podzbiory komórek B, podzbiory komórek NK, (ii) powiązane istotne markery aktywacji/ funkcji/różnicowania, migracji tkanek, a także (iii) niekonwencjonalnych komórek limfoidalnych (NKT/MAIT, wrodzone komórki limfoidalne), komórek supresorowych pochodzenia szpikowego, klasycznych i nieklasycznych monocytów oraz komórek dendrytycznych (mDC1/2, pDC).
|
w Dniu 0, 7 i Dniu 14
|
|
Repertuar limfocytów T na Treg, po sortowaniu z krwi w dniu 7 i 14 oraz w porównaniu z wartością wyjściową
Ramy czasowe: w Dniu 0, 7 i Dniu 14
|
w Dniu 0, 7 i Dniu 14
|
|
|
Repertuar limfocytów T na Teff (CD4 i CD8) po sortowaniu z krwi w dniu 7 i 14 oraz w porównaniu z wartością wyjściową
Ramy czasowe: w Dniu 0, 7 i Dniu 14
|
w Dniu 0, 7 i Dniu 14
|
|
|
Sekwencjonowanie pojedynczych komórek zostanie przeprowadzone w BAL w dniu 7 i dniu 14 i porównane z linią bazową.
Ramy czasowe: w Dniu 0, 7 i Dniu 14
|
w Dniu 0, 7 i Dniu 14
|
Współpracownicy i badacze
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Jean-Michel CONSTANTIN, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Zakażenia koronawirusem
- Zakażenia Coronaviridae
- Infekcje Nidovirales
- Zakażenia wirusem RNA
- Choroby wirusowe
- Infekcje
- Infekcje dróg oddechowych
- Choroby Układu Oddechowego
- Zaburzenia oddychania
- Zapalenie płuc, wirusowe
- Zapalenie płuc
- Choroby płuc
- Niemowlę, noworodek, choroby
- Uraz płuc
- Niemowlę, wcześniak, choroby
- COVID-19
- Zespol zaburzen oddychania
- Zespół zaburzeń oddychania, noworodek
- Ostre uszkodzenie płuc
Inne numery identyfikacyjne badania
- APHP200406
- 2020-001571-32 (Numer EudraCT)
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .