Dose baixa de IL-2 na síndrome do desconforto respiratório agudo relacionado ao COVID-19 (LILIADE-COVID)
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Cerca de 25% dos pacientes hospitalizados com infecção por SARS-CoV2 apresentaram condições respiratórias com risco de vida. Destes, 60% preencheram os critérios de SDRA levando à morte em 25% a 63% dos casos. A SDRA relacionada à SARS-CoV2 é causada por uma infiltração maciça de células inflamatórias, levando a respostas desreguladas de citocinas/quimiocinas com alterações imunopatológicas pulmonares. Até o momento, não há tratamento disponível.
As células T reguladoras (Treg) são uma subpopulação de células T CD4+ que desempenham um papel crucial no controle das respostas imunes, em parte ao prevenir a inflamação excessiva. A depleção de células Treg em modelos de infecção pulmonar ou após a exposição ao berílio exacerbou a inflamação pulmonar. Em contraste, foi observado um papel benéfico para Treg durante o início da SDRA e sua resolução.
Baixa dose de interleucina 2 (Ld-IL2) é a primeira terapia que impulsiona a expansão e ativação específicas de Treg. A Ld-IL2 foi testada com sucesso em uma ampla gama de modelos pré-clínicos de doenças inflamatórias, incluindo inflamação pulmonar induzida por berílio. Além disso, a Ld-IL2 demonstrou ser segura e livre de eventos adversos graves quando administrada em pacientes com várias doenças autoimunes. É importante ressaltar que em nosso trabalho anterior, observamos apenas concentrações muito baixas de IL-2 no sangue (0,1 pg/mL [0,0-2,0]), bem como no sobrenadante do LBA (0,8 pg/mL [0,4-1,3]) coletados de pacientes durante a fase inicial da SDRA, sugerindo que IL-2 adicional pode ser benéfico para a expansão/ativação de Treg.
Nosso objetivo é, portanto, investigar o benefício terapêutico da Ld-IL2 como um indutor de Treg para controlar a SDRA relacionada à SARS-CoV2.
Após a admissão dos pacientes na unidade de terapia intensiva de um dos centros de recrutamento, os critérios de elegibilidade serão verificados pelo médico investigador e a participação no estudo será proposta ao paciente ou pai/familiar/pessoa de confiança. Se o paciente não puder consentir e não houver pais/familiares/pessoa de confiança, o paciente poderá ser incluído no procedimento de emergência.
Após a inclusão (J0), o paciente será randomizado para um dos 2 braços de tratamento (baixa dose de IL-2 ou placebo).
O tratamento experimental será administrado diariamente ao paciente de D1 a D10.
O paciente será monitorado diariamente até D28 durante a internação.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Paris, França, 75013
- Service Anesthésie Réanimation - Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Homem ou mulher, idade ≥ 18 anos
- Laboratório (RT-PCR) confirmou infecção por SARS-CoV2
- O paciente está sob ventilação mecânica invasiva ou não invasiva (incluindo oxigenoterapia nasal de alto fluxo).
- Diagnóstico de ARDS de acordo com a definição de Berlim de ARDS
- Início da SDRA <96 horas
- Paciente com sistema de segurança social francês
- Um consentimento informado por escrito do tomador de decisão substituto designado, se presente. Em caso de ausência, o paciente pode ser incluído apenas por decisão do investigador.
Critério de exclusão:
- História prévia de SDRA no último mês
- Doenças respiratórias crônicas que requerem oxigenoterapia de longo prazo e/ou assistência respiratória de longo prazo
- História do aloenxerto de órgão.
- câncer ativo
- Cirrose hepática com Child e Pugh de C
- Fibrose pulmonar
- Paciente com decisão de fim de vida
- Paciente não deve sobreviver por 24 horas
- Mulher sabidamente grávida, lactante ou com teste de gravidez positivo (teste de urina ou soro) ou indeterminado (teste de soro)
- Paciente já inscrito em outro protocolo de farmacoterapia intervencionista na COVID-19
- Paciente com hipersensibilidade conhecida à Interleucina-2 natural ou recombinante ou a qualquer um dos excipientes
- Presença de qualquer um dos seguintes valores laboratoriais anormais na triagem: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) inferior a 1,5x109/L, AST ou ALT superior a 5 x LSN, plaquetas <50.000 por mm3
- Uso de corticosteroides orais crônicos > equivalente a 10 mg de prednisona por dia para uma condição não relacionada à COVID-19
- Doença autoimune descontrolada atual
- Pacientes com infecções sistêmicas bacterianas ou fúngicas ativas suspeitas ou conhecidas não controladas
- Paciente com insuficiência orgânica preexistente grave e descontrolada (crônica) (miocárdica, hepática ou renal)
- Vacinação com vacinas vivas atenuadas no mês anterior à inclusão
- Paciente com queimaduras ≥ 15% da superfície corporal total
- Paciente recebendo oxigenação por membrana extracorpórea, ventilação oscilatória de alta frequência ou qualquer forma de suporte pulmonar extracorpóreo
- Paciente sob proteção legal (proteção do tribunal, ou em curatela ou tutela).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: 1: ILT101
ILT-101 na via Subcutânea
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Injeções subcutâneas, administração uma vez ao dia por 10 dias consecutivos.
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Comparador de Placebo: 2: Comparador de Placebo
Placebo em injeções subcutâneas todos os dias durante 10 dias
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placebo em via subcutânea
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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A relação PaO2/FiO2 em D11
Prazo: no dia 11
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no dia 11
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alterações nas Tregs entre a linha de base e o dia 7 (expressas em %)
Prazo: no Dia0 e no Dia7
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no Dia0 e no Dia7
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Número de dias vivos com oxigenoterapia em 28 dias
Prazo: no dia 28
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no dia 28
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Taxa máxima de oxigênio em 28 dias
Prazo: no dia 28
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no dia 28
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Número de dias vivos livres de ventilação invasiva ou não invasiva em 28 dias
Prazo: No dia 28
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No dia 28
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Número de dias vivos fora da UTI em 28 dias
Prazo: no dia 28
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no dia 28
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Número de dias vivos fora do hospital em 28 dias
Prazo: no dia 28
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no dia 28
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Tempo (em dias) desde a randomização até a morte
Prazo: até a conclusão do estudo no dia 28
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até a conclusão do estudo no dia 28
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Taxa de mortalidade em D28
Prazo: no dia 28
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no dia 28
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Diferença entre os níveis de PCR na randomização e no dia 7 (ou no momento da alta se ocorrer antes do dia 7)
Prazo: no Dia0 e Dia7 ou no momento da alta
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no Dia0 e Dia7 ou no momento da alta
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Uso de antibióticos para infecção respiratória (comprovada ou suspeita) em até 28 dias
Prazo: no dia 28
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no dia 28
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Número de sessões de posicionamento prono
Prazo: durante todo o período de acompanhamento no dia 28
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durante todo o período de acompanhamento no dia 28
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Alterações nas Tregs durante as diferentes visitas entre a linha de base e o dia 28
Prazo: no dia 0, 5, 7, 11, 14 e dia 28
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no dia 0, 5, 7, 11, 14 e dia 28
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Análise de citocinas em amostras de plasma nos dias 0, 7 e 14
Prazo: nos dias 0, 7 e 14
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Para avaliar marcadores imunológicos e inflamatórios selecionados: as concentrações séricas de citocinas e fatores solúveis relacionados à resposta imune e processos inflamatórios serão avaliadas e comparadas com a linha de base por imunoperfil multiplex para analisar um número maior de moléculas, incluindo pelo menos IFNα2, IFNγ, IL-1α , IL-1β, IL-1RA, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNFα, TNFβ, VEGF-A, TGF-beta, S-RAGE, SP-A, SP -D, Angiopoétina 1 e KGF.
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nos dias 0, 7 e 14
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Números de Tregs durante o período de indução e ao longo do período de acompanhamento nos dias 5, 7, 11, 14 e 28 em comparação com a linha de base antes da primeira injeção de IL-2.
Prazo: no dia 0, 5, 7, 11, 14 e dia 28
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no dia 0, 5, 7, 11, 14 e dia 28
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Porcentagens de Tregs durante o período de indução e ao longo do período de acompanhamento nos dias 5, 7, 11, 14 e 28 em comparação com a linha de base antes da primeira injeção de IL-2.
Prazo: no dia 0, 5, 7, 11, 14 e dia 28
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no dia 0, 5, 7, 11, 14 e dia 28
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Imunofenotipagem profunda de componentes celulares em amostras de sangue nos dias 0, 7 e 14
Prazo: no dia 0, 7 e dia 14
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Os componentes celulares serão analisados por citometria de fluxo cobrindo (i) a maioria das células imunes inatas e adaptativas, incluindo Tregs, subconjuntos de células T auxiliares, incluindo células foliculares auxiliares, subconjuntos de células B, subconjuntos de células NK, (ii) os marcadores relevantes associados de ativação/ função/diferenciação, migração tecidual, bem como (iii) células linfoides não convencionais (NKT/MAIT, células linfoides inatas), células supressoras derivadas de mieloides, monócitos clássicos e não clássicos e células dendríticas (mDC1/2, pDC).
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no dia 0, 7 e dia 14
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Repertório de células T em Treg, após separação do sangue no Dia 7 e Dia 14 e comparado com a linha de base
Prazo: no dia 0, 7 e dia 14
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no dia 0, 7 e dia 14
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Repertório de células T em Teff (CD4 e CD8) após separação do sangue no dia 7 e no dia 14 e em comparação com a linha de base
Prazo: no dia 0, 7 e dia 14
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no dia 0, 7 e dia 14
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O sequenciamento de células individuais será realizado em BAL no dia 7 e no dia 14 e comparado com a linha de base.
Prazo: no dia 0, 7 e dia 14
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no dia 0, 7 e dia 14
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jean-Michel CONSTANTIN, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Infecções por coronavírus
- Infecções por Coronaviridae
- Infecções por Nidovírus
- Infecções por vírus de RNA
- Doenças Virais
- Infecções
- Infecções do Trato Respiratório
- Doenças Respiratórias
- Distúrbios Respiratórios
- Pneumonia Viral
- Pneumonia
- Doenças pulmonares
- Lactente, Recém Nascido, Doenças
- Lesão pulmonar
- Lactente, Prematuro, Doenças
- COVID-19
- Síndrome do Desconforto Respiratório
- Síndrome do Desconforto Respiratório do Recém-Nascido
- Lesão Pulmonar Aguda
Outros números de identificação do estudo
- APHP200406
- 2020-001571-32 (Número EudraCT)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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