Dosis bajas de IL-2 en el síndrome de dificultad respiratoria aguda relacionado con COVID-19 (LILIADE-COVID)
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Alrededor del 25% de los pacientes hospitalizados con infección por SARS-CoV2 presentaron afecciones respiratorias potencialmente mortales. De estos, el 60% cumplió con los criterios de SDRA que condujeron a la muerte en el 25% al 63% de los casos. El SDRA relacionado con el SARS-CoV2 es causado por una infiltración masiva de células inflamatorias que conduce a respuestas desreguladas de citocinas/quimiocinas con cambios inmunopatológicos pulmonares. Hasta la fecha, no hay tratamiento disponible.
Las células T reguladoras (Treg) son una subpoblación de células T CD4+ que juegan un papel crucial en el control de las respuestas inmunitarias, en parte al prevenir la inflamación excesiva. El agotamiento de las células Treg en modelos de infección pulmonar o después de la exposición al berilio exacerbó la inflamación pulmonar. Por el contrario, se ha observado un papel beneficioso para Treg durante el ARDS temprano y su resolución.
La interleucina 2 en dosis bajas (Ld-IL2) es la primera terapia que impulsa la expansión y activación específicas de Treg. Ld-IL2 se probó con éxito en una amplia gama de modelos preclínicos de enfermedades inflamatorias, incluida la inflamación pulmonar inducida por berilio. Además, se ha demostrado que la Ld-IL2 es segura y libre de eventos adversos graves cuando se administra en pacientes con diversas enfermedades autoinmunes. Es importante destacar que, en nuestro trabajo anterior, observamos solo concentraciones muy bajas de IL-2 en la sangre (0,1 pg/mL [0,0-2,0]) así como en el sobrenadante del LBA (0,8 pg/mL [0,4-1,3]) recolectados de pacientes durante la fase temprana de ARDS, lo que sugiere que la IL-2 adicional podría ser beneficiosa para la expansión/activación de Treg.
Por lo tanto, nuestro objetivo es investigar el beneficio terapéutico de Ld-IL2 como inductor de Treg para controlar el SDRA relacionado con SARS-CoV2.
Después de la admisión de los pacientes a la unidad de cuidados intensivos en uno de los centros de reclutamiento, el médico investigador verificará los criterios de elegibilidad y se propondrá la participación en el estudio al paciente o al padre/madre/familiar/persona de confianza. Si el paciente no puede dar su consentimiento y no hay padres/familiares/persona de confianza, el paciente puede ser incluido en el procedimiento de emergencia.
Después de la inclusión (J0), el paciente será aleatorizado a uno de los 2 brazos de tratamiento (dosis baja de IL-2 o placebo).
El tratamiento experimental se administrará diariamente al paciente del D1 al D10.
El paciente será monitoreado diariamente hasta el D28 durante la hospitalización.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Paris, Francia, 75013
- Service Anesthésie Réanimation - Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Hombre o mujer, edad ≥ 18 años
- Laboratorio (RT-PCR) confirmó infección por SARS-CoV2
- El paciente está bajo ventilación mecánica invasiva o no invasiva (incluida la oxigenoterapia nasal de alto flujo).
- Diagnóstico de ARDS según la definición de Berlín de ARDS
- Inicio de ARDS <96 horas
- Paciente con Sistema de Seguridad Social Francés
- Un consentimiento informado por escrito del sustituto designado para la toma de decisiones, si está presente. En caso de ausencia, el paciente puede ser incluido únicamente por decisión del investigador.
Criterio de exclusión:
- Historia previa de SDRA en el último mes
- Enfermedades respiratorias crónicas que requieren oxigenoterapia a largo plazo y/o asistencia respiratoria a largo plazo
- Historia del aloinjerto de órganos.
- Cáncer activo
- Cirrosis hepática con Child basal y Pugh de C
- Fibrosis pulmonar
- Paciente con decisión de final de vida
- No se espera que el paciente sobreviva durante 24 horas
- Mujer que se sabe que está embarazada, amamantando o con una prueba de embarazo positiva (prueba de orina o suero) o indeterminada (prueba de suero)
- Paciente ya enrolado en otro protocolo de farmacoterapia intervencionista sobre COVID-19
- Paciente con hipersensibilidad conocida a la Interleucina-2 natural o recombinante o a alguno de los excipientes
- Presencia de cualquiera de los siguientes valores de laboratorio anormales en la selección: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 1,5x109/l, AST o ALT superior a 5 x LSN, plaquetas <50 000 por mm3
- Uso crónico de corticosteroides orales > 10 mg de prednisona equivalente al día para una afección no relacionada con COVID-19
- Enfermedad autoinmune no controlada actual
- Pacientes con infecciones bacterianas o fúngicas sistémicas activas sospechosas o conocidas no controladas
- Paciente con insuficiencia orgánica preexistente (crónica) grave y no controlada (miocárdica, hepática o renal)
- Vacunación con vacunas vivas atenuadas en el mes anterior a la inclusión
- Paciente con quemaduras ≥ 15% de su superficie corporal total
- Paciente que recibe oxigenación por membrana extracorpórea, ventilación oscilatoria de alta frecuencia o cualquier forma de soporte pulmonar extracorpóreo
- Paciente bajo tutela legal (tutela judicial, o en curaduría o tutela).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: 1: ILT101
ILT-101 en vía Subcutánea
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Inyecciones subcutáneas, administración una vez al día durante 10 días consecutivos.
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Comparador de placebos: 2: Comparador de placebos
Placebo en inyecciones subcutáneas todos los días durante 10 días
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placebo en vía subcutánea
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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La relación PaO2/FiO2 en D11
Periodo de tiempo: en el día 11
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en el día 11
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambios en Tregs entre el inicio y el día 7 (expresado en %)
Periodo de tiempo: en el día 0 y el día 7
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en el día 0 y el día 7
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Número de días con vida con oxigenoterapia en 28 días
Periodo de tiempo: en el día 28
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en el día 28
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Tasa máxima de oxígeno dentro de los 28 días
Periodo de tiempo: en el día 28
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en el día 28
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Número de días vivos sin ventilación invasiva o no invasiva en 28 días
Periodo de tiempo: En el día 28
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En el día 28
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Número de días con vida fuera de la UCI dentro de los 28 días
Periodo de tiempo: en el día 28
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en el día 28
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Número de días con vida fuera del hospital en 28 días
Periodo de tiempo: en el día 28
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en el día 28
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Tiempo (en días) desde la aleatorización hasta la muerte
Periodo de tiempo: hasta la finalización del estudio el día 28
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hasta la finalización del estudio el día 28
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Tasa de mortalidad en D28
Periodo de tiempo: en el día 28
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en el día 28
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Diferencia entre los niveles de CRP en la aleatorización y en el Día 7 (o en el momento del alta si ocurre antes del Día 7)
Periodo de tiempo: en el día 0 y el día 7 o en el momento del alta
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en el día 0 y el día 7 o en el momento del alta
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Uso de antibióticos para infección respiratoria (probada o sospechada) dentro de los 28 días
Periodo de tiempo: en el día 28
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en el día 28
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Número de sesiones de posicionamiento en decúbito prono
Periodo de tiempo: durante todo el período de seguimiento en el día 28
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durante todo el período de seguimiento en el día 28
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Cambios en Tregs durante las diferentes visitas entre el inicio y el día 28
Periodo de tiempo: en el día 0, 5, 7, 11, 14 y día 28
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en el día 0, 5, 7, 11, 14 y día 28
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Análisis de citocinas en muestras de plasma en los días 0, 7 y 14
Periodo de tiempo: en el día 0, 7 y 14
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Para evaluar marcadores inmunitarios e inflamatorios seleccionados: se evaluarán las concentraciones séricas de citoquinas y factores solubles relacionados con la respuesta inmunitaria y los procesos inflamatorios y se compararán con los valores basales mediante inmunoperfil múltiplex para analizar un mayor número de moléculas, incluidas al menos IFNα2, IFNγ, IL-1α , IL-1β, IL-1RA, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, TNFα, TNFβ, VEGF-A, TGF-beta, S-RAGE, SP-A, SP -D, angiopoetina 1 y KGF.
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en el día 0, 7 y 14
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Números de Tregs durante el período de inducción y durante todo el período de seguimiento en los días 5, 7, 11, 14 y 28 en comparación con el valor inicial antes de la primera inyección de IL-2.
Periodo de tiempo: en el día 0, 5, 7, 11, 14 y día 28
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en el día 0, 5, 7, 11, 14 y día 28
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Porcentajes de Tregs durante el período de inducción y durante todo el período de seguimiento en los días 5, 7, 11, 14 y 28 en comparación con el valor inicial antes de la primera inyección de IL-2.
Periodo de tiempo: en el día 0, 5, 7, 11, 14 y día 28
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en el día 0, 5, 7, 11, 14 y día 28
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Inmunofenotipificación profunda de componentes celulares en muestras de sangre en los días 0, 7 y 14
Periodo de tiempo: en el día 0, 7 y día 14
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Los componentes celulares se analizarán mediante citometría de flujo que cubre (i) la mayoría de las células inmunitarias innatas y adaptativas, incluidas las células Treg, los subconjuntos de células T colaboradoras, incluidas las células auxiliares foliculares, los subconjuntos de células B, los subconjuntos de células NK, (ii) los marcadores de activación/ función/diferenciación, migración tisular, así como (iii) células linfoides no convencionales (NKT/MAIT, células linfoides innatas), células supresoras derivadas de mieloides, monocitos clásicos y no clásicos y células dendríticas (mDC1/2, pDC).
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en el día 0, 7 y día 14
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Repertorio de linfocitos T en Treg, después de separarlos de la sangre el día 7 y el día 14 y compararlos con el valor inicial
Periodo de tiempo: en el día 0, 7 y día 14
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en el día 0, 7 y día 14
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Repertorio de células T en Teff (CD4 y CD8) después de la clasificación de la sangre en el día 7 y el día 14 y en comparación con la línea de base
Periodo de tiempo: en el día 0, 7 y día 14
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en el día 0, 7 y día 14
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La secuenciación de células individuales se realizará en BAL el día 7 y el día 14 y se comparará con la línea de base.
Periodo de tiempo: en el día 0, 7 y día 14
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en el día 0, 7 y día 14
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Jean-Michel CONSTANTIN, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones por coronavirus
- Infecciones por coronaviridae
- Infecciones por Nidovirales
- Infecciones por virus de ARN
- Enfermedades virales
- Infecciones
- Infecciones del Tracto Respiratorio
- Enfermedades de las vías respiratorias
- Trastornos de la respiración
- Neumonía Viral
- Neumonía
- Enfermedades pulmonares
- Infantil, Recién Nacido, Enfermedades
- Lesión pulmonar
- Infantil, Prematuro, Enfermedades
- COVID-19
- Síndrome de Dificultad Respiratoria
- Síndrome de Dificultad Respiratoria, Recién Nacido
- Lesión pulmonar aguda
Otros números de identificación del estudio
- APHP200406
- 2020-001571-32 (Número EudraCT)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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