Leflunomid pro léčbu vysoce rizikového doutnajícího mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

• Všechny subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas
• Pacienti musí mít očekávanou délku života > 3 měsíce
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Pacienti musí mít diagnózu vysoce rizikového doutnajícího mnohočetného myelomu, jak je definováno níže:

  • Přítomnost >= 2 z následujících rizikových faktorů:

    • Procento plazmatických buněk kostní dřeně (BMPC %) > 20 %
    • Sérový M-protein > 2 g/dl
    • Poměr volného lehkého řetězce (FLCr) > 20
• Nejméně 2 týdny od předchozí léčby do doby zahájení léčby. Předchozí léčba zahrnuje steroidy (kromě prednisonu nebo ekvivalentu – je povoleno až 10 mg denně)
• Do 5 let od diagnózy vysoce rizikového doutnajícího mnohočetného myelomu (MM)
• Počet krevních destiček >= 50 000/ul. Transfuze krevních destiček nejsou povoleny do 14 dnů od stanovení krevních destiček
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/mm^3
• Aspartáttransamináza (AST) a alanintransferáza (ALT) < 2,0 x horní hranice normálu (ULN)
• Celkový bilirubin < 1,5 x ULN
• Vypočtená clearance kreatininu (CrCl) >= 30 ml/min za 24hodinový sběr moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec

• Negativní test na beta-lidský choriový gonadotropin (B-HCG) v séru nebo moči (pouze u pacientek ve fertilním věku), který se má provést lokálně během období screeningu.

  • Souhlas žen ve fertilním věku a sexuálně aktivních mužů k používání účinné metody antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) před vstupem do studie a po dobu tří měsíců po trvání účasti ve studii. Účinky studijní léčby na vyvíjející se plod mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Pokud žena během účasti ve studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

  • Žena v plodném věku je definována jako sexuálně zralá žena, která:

    • neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii;
    • Nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu nejméně 24 po sobě jdoucích měsíců
• Negativní na antigen tuberkulózy (např. test T-Spot)
• Negativní na infekci hepatitidou A, B nebo C

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba leflunomidem
• Předchozí léčba doutnajícího mnohočetného myelomu
• Současné nebo plánované použití jiných zkoumaných látek nebo souběžná biologická, chemoterapie nebo radiační terapie během období studijní léčby. Současný nebo plánovaný růstový faktor nebo transfuzní podpora až do zahájení léčby. Pokud je mezi screeningem a zahájením léčby poskytován růstový faktor nebo transfuzní podpora, účastník již nebude způsobilý

• Důkazy o poškození koncových orgánů, které lze připsat základní proliferativní poruše plazmatických buněk, konkrétně:

  • Hyperkalcémie: sérový vápník > 0,25 mmol/l (> 1 mg/dl) vyšší než horní hranice normálu nebo > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl)
  • Renální insuficience: clearance kreatininu < 30 ml za minutu nebo sérový kreatinin > 177 umol/l (> 2 mg/dl)
  • Anémie: hodnota hemoglobinu > 20 g/l pod spodní hranicí normálu nebo hodnota hemoglobinu < 10 g/dl
  • Kostní léze: jedna nebo více osteolytických lézí na rentgenu skeletu, počítačové tomografii (CT) nebo pozitronové emisní tomografii (PET)-CT

• Jakýkoli jeden nebo více z následujících biomarkerů malignity:

  • Procento klonálních plazmatických buněk kostní dřeně >= 60 %

  • Poměr zapojených:nezúčastněných volných lehkých řetězců v séru >= 100 (zapojených volných lehkých řetězců musí být >= 100 mg/l) > 1 fokální léze ve studiích magnetické rezonance (MRI) (každá >= 5 mm)

    • Mohou být způsobilí účastníci s kritérii vápníku (zvýšený), renálního selhání, anémie a kostních lézí (CRAB), které lze přičíst jiným stavům než studovanému onemocnění.
• Předchozí diagnóza revmatoidní artritidy
• Před alogenní transplantací
• Akutní aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu do 2 týdnů před zařazením
• Preexistující onemocnění jater
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako leflunomid a cholestyramin

• Nehematologická malignita za poslední 3 roky kromě následujících výjimek:

  • Adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže
  • Karcinom in situ děložního čípku
  • Rakovina prostaty < Gleason stupeň 6 se stabilním prostatickým specifickým antigenem (PSA)
  • Úspěšně léčený in situ karcinom prsu
• Klinicky významné onemocnění nebo stav, který podle názoru zkoušejícího může narušovat dodržování protokolu nebo schopnost pacienta dát informovaný souhlas
• Těhotné ženy a ženy, které kojí. Leflunomid má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky těmito látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka zařazena do této studie
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, sociální/psychologické problémy atd.
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)