Studovat účinky přidání mebendazolu k lenvatinibu u cirhotiků s pokročilým hepatocelulárním karcinomem.

(A) STUDIJNÍ HYPOTÉZA

• Mebendazol zvyšuje odpověď lenvatinibu synergickou odpovědí.
• Přidání antiangiogenních léků (lenvatinib a mebendazol) k hypoxickému prostředí generovanému po lokoregionální terapii, jako je TACE, vede k účinnější kontrole pokročilého HCC, což vede ke zlepšení celkového přežití.

(B) CÍL: Porovnat účinnost kombinace mebendazolu s lenvatinibem u cirhotiků s pokročilým hepatocelulárním karcinomem.

(C) CÍL:

Primární cíl:

Porovnat účinnost kombinace mebendazolu s lenvatinibem na zlepšení celkového přežití po 15 měsících u cirhotiků s pokročilým HCC.

Sekundární cíl:

1. Porovnat přežití bez progrese s kombinovanou terapií mebendazolem a lenvatinibem u pokročilého hepatocelulárního karcinomu (HCC).
2. Porovnat míru objektivní odpovědi (ORR), míru kontroly onemocnění (DCR) a míru klinického přínosu (CBR) s kombinovanou léčbou mebendazolem a lenvatinibem u pokročilého HCC.
3. Studovat nežádoucí účinky mebendazolu související s léčbou u cirhotiků.
4. Vyvinout preklinický zvířecí model HCC k prokázání přidané účinnosti kombinované terapie.

(D)NÁVRH STUDIE Typ studie - Jednocentrové, prospektivní, otevřená, randomizovaná kontrolní studie Populace studie - cirhóza jater jakékoli etiologie s pokročilým HCC procházející na ILBS Délka studie - 22 měsíců od data schválení IEC Velikost vzorku - Vzhledem k tomu, že mebendazol přidává o 2 měsíce více k lenvatinibu, který nabízí celkové přežití 13 měsíců, sílu studie 80 %, míru opotřebení 30 %, chybu alfa 5 %, velikost vzorku bude 85 pacientů v každé větvi (celkem 170 pacientů).

(F) Metodika: Do studie budou zařazeni cirhotici s pokročilým HCC prokázaným zobrazením a/nebo biopsií nebo cytologií, splňující kritéria způsobilosti. Pokud je to možné, mohou podstoupit 1 nebo 2 sezení lokoregionální terapie (TACE/SBRT/RFA). Všichni pacienti podstoupí kompletní fyzikální vyšetření, CBC, LFT, KFT, INR, AFP, PIVKAII, CEMRI/CECT horní část břicha (trojitá fáze), UGI endoskopii na začátku před randomizací.

Randomizace:

Ti pacienti, u kterých není vhodná lokoregionální terapie, budou na začátku randomizováni. Pacienti podstupující lokoregionální terapii budou randomizováni po 1 měsíci poslední lokoregionální terapie (pacient může před randomizací podstoupit maximálně dvě sezení lokoregionální terapie). Odpověď bude určena kritérii m RECIST před randomizací. Pacienti vyžadující další sezení lokoregionální terapie nad rámec dvou sezení nebudou do studie randomizováni.

Pacient bude poté randomizován do jedné ze dvou skupin Rameno I: Lenvatinib + Placebo (Lenvatinib bude podáván jednou denně (OD) perorálně v dávce 8 mg, pokud je tělesná hmotnost < 60 kg, a 12 mg, pokud je tělesná hmotnost > 60 kg) s placebem (Tab Mecovit) perorálně dvakrát denně (BD) denně Rameno II: Lenvatinib a mebendazol (Lenvatinib bude podáván perorálně jednou denně (OD) v dávce 8 mg, pokud je tělesná hmotnost < 60 kg a 12 mg, pokud tělesná hmotnost > 60 kg) a mebendazol bude podáván v dávce 100 mg perorálně dvakrát denně (BD) denně

Sledování Pacienti budou sledováni s klinickými příhodami, CBC, LFT, KFT, INR, AFP, PIVKAII, CEMRI/CECT horní břicho (trojitá fáze) na konci 1 měsíce, 3 měsíců, 6 měsíců, 9 měsíců, 12 měsíce a 15 měsíců.

VYŠETŘENÍ A NÁSLEDNÁ KONTROLA Na začátku léčby (před terapií) a během sledování

• Hematologie- opakována na konci 1, 3, 6, 9, 12, 15 měsíce.

  - CBC

• Biochemie - opakována na konci 1, 3, 6, 9, 12, 15 měsíce.

  • Elektrolyty v séru, test funkce ledvin
  • Test jaterních funkcí, INR
• Skóre CTP a MELD
• AFP, PIVKA II - opakované na konci 1, 3, 6, 9, 12, 15 měsíce.
• UGIE na základní linii
• CEMRI / CECT horní břicho - Trojfáze - opakování na konci 1, 3, 6, 9, 12, 15 měsíce.
• PET CT - při podezření na systémové rozšíření nebo na konci 6. a 15. měsíce
• Biopsie jater/FNAC bude provedena v případech, kdy je to klinicky indikováno.

Preklinický model bude vyvinut na myších, pro které bude podána samostatná žádost etické komisi ústavu.

Časová osa sledování

• Na konci prvního měsíce
• Poté každé 3 měsíce až do 15 měsíců po zahájení léčby

STATISTICKÁ ANALÝZA

• Data budou hlášena jako průměr + SD
• Kategorické proměnné budou porovnány pomocí chí-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu
• Normální spojité proměnné budou porovnány pomocí Studentova t testu
• Nenormální spojité proměnné budou porovnávány pomocí Mann-Whitneyho rank-součtového testu (nepárová data) nebo Wilcoxonova testu (párová data).
• Srovnání mezi skupinami na kvantitativních proměnných bude analyzovat ANOVA
• Pojistně-matematická pravděpodobnost přežití bude vypočtena Kaplan-Meierovou metodou a porovnána pomocí log-rank testu
• K identifikaci nezávislých prognostických faktorů pro přežití bude provedena Coxova regresní analýza.

Intervence: Tato randomizovaná kontrolovaná studie bude provedena v Institute of Liver & Biliary SciencesLBS New Delhi mezi červnem 2020 a březnem 2022

Záchranná terapie

• TACE nebo TARE v případě progresivního onemocnění
• Nivolilumab, pokud měl pacient po 6 měsících terapie progresivní onemocnění