Studiare gli effetti dell'aggiunta di mebendazolo a lenvatinib nei cirrotici con carcinoma epatocellulare avanzato.

(A) IPOTESI DI STUDIO

• Il mebendazolo aumenta la risposta di lenvatinib mediante una risposta sinergica.
• L'aggiunta di farmaci antiangiogenici (lenvatinib e mebendazolo) all'ambiente ipossico generato dopo la terapia locoregionale come la TACE porta a un controllo più efficace dell'HCC avanzato con conseguente miglioramento della sopravvivenza globale.

(B) Obiettivo: confrontare l'efficacia della combinazione di mebendazolo con lenvatinib nei cirrotici con carcinoma epatocellulare avanzato.

(C) OBIETTIVO:

Obiettivo primario:

Per confrontare l'efficacia della combinazione di mebendazolo con lenvatinib nel migliorare la sopravvivenza globale a 15 mesi nei cirrotici con HCC avanzato.

Obiettivo secondario:

1. Per confrontare la sopravvivenza libera da progressione con la terapia di combinazione di mebendazolo e lenvatinib nel carcinoma epatocellulare avanzato (HCC).
2. Confrontare il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di controllo della malattia (DCR) e il tasso di beneficio clinico (CBR) con la terapia combinata di mebendazolo e lenvatinib nell'HCC avanzato.
3. Studiare gli effetti avversi correlati alla terapia del mebendazolo nei cirrotici.
4. Sviluppare un modello animale preclinico di HCC per dimostrare l'efficacia aggiuntiva della terapia di combinazione.

(D) DISEGNO DELLO STUDIO Tipo di studio - studio monocentrico, prospettico, in aperto, randomizzato di controllo Popolazione in studio - cirrosi epatica di qualsiasi eziologia con HCC avanzato in corso di ILBS Durata dello studio - 22 mesi dalla data di approvazione dell'IEC Dimensione del campione - Considerando che il mebendazolo aggiunge 2 mesi in più al lenvatinib che offre 13 mesi di sopravvivenza globale, potenza dello studio dell'80%, tasso di abbandono del 30%, errore alfa del 5%, la dimensione del campione sarà di 85 pazienti in ciascun braccio (totalmente 170 pazienti).

(F) Metodologia: i cirrotici con HCC avanzato comprovato da imaging e/o biopsia o citologia, che soddisfano i criteri di ammissibilità saranno arruolati nello studio. Possono sottoporsi a 1 o 2 sedute di terapia locoregionale (TACE/SBRT/RFA) se fattibile. Tutti i pazienti saranno sottoposti a esame fisico completo, emocromo, LFT, KFT, INR, AFP, PIVKAII, CEMRI/CECT addome superiore (fase tripla), endoscopia UGI al basale prima della randomizzazione.

Randomizzazione:

Quei pazienti che non sono fattibili per la terapia locoregionale saranno randomizzati al basale. I pazienti sottoposti a terapia locoregionale verranno randomizzati dopo 1 mese dall'ultima terapia locoregionale (il paziente può sottoporsi a un massimo di due sessioni di terapia locoregionale prima della randomizzazione). La risposta sarà determinata da m criteri RECIST prima della randomizzazione. Quei pazienti che richiedono ulteriori sessioni di terapia locoregionale oltre le due sessioni non saranno randomizzati nello studio.

Il paziente verrà quindi randomizzato a uno dei due gruppi Braccio I: Lenvatinib + Placebo (Lenvatinib verrà somministrato una volta al giorno (OD) per via orale alla dose di 8 mg se il peso corporeo è < 60 kg e 12 mg se il peso corporeo è > 60 kg) con placebo (Tab Mecovit) per via orale due volte al giorno (BD) al giorno Braccio II: Lenvatinib e mebendazolo (Lenvatinib sarà somministrato per via orale una volta al giorno (OD) alla dose di 8 mg se il peso corporeo è < 60 kg e 12 mg se il peso corporeo è > 60 kg) e il mebendazolo verrà somministrato alla dose di 100 mg per via orale due volte al giorno (BD) al giorno

Follow-up I pazienti saranno seguiti con eventi clinici, emocromo, LFT, KFT, INR, AFP, PIVKAII, CEMRI/CECT addome superiore (fase tripla) alla fine di 1 mese, 3 mesi, 6 mesi, 9 mesi, 12 mesi e 15 mesi.

INDAGINI E FOLLOW UP Al basale (prima della terapia) e durante il follow up

• Ematologia- ripetuta alla fine di 1, 3, 6, 9, 12, 15 mesi.

  - CBC

• Biochimica - ripetuta alla fine di 1, 3, 6, 9, 12, 15 mesi.

  • Elettroliti sierici, test di funzionalità renale
  • Test di funzionalità epatica, INR
• Punteggi CTP e MELD
• AFP, PIVKA II - ripetuto alla fine di 1, 3, 6, 9, 12, 15 mesi.
• UGIE al basale
• Addome superiore CEMRI / CECT - Fase tripla - ripetuta alla fine di 1, 3, 6, 9, 12, 15 mesi.
• PET TC - se sospetta diffusione sistemica oppure alla fine di 6 e 15 mesi
• La biopsia epatica / FNAC verrà eseguita nei casi in cui è clinicamente indicato.

Il modello preclinico sarà sviluppato nei topi, per i quali sarà presentata domanda separata al comitato etico animale dell'istituto.

Cronologia del follow-up

• Alla fine del primo mese
• Poi ogni 3 mesi fino a 15 mesi dopo l'inizio della terapia

ANALISI STATISTICA

• I dati saranno riportati come media + DS
• Le variabili categoriali saranno confrontate utilizzando il test chi-quadro o il test esatto di Fisher
• Le normali variabili continue saranno confrontate utilizzando il test t di Student
• Le variabili continue non normali saranno confrontate utilizzando il test della somma dei ranghi di Mann-Whitney (dati non appaiati) o il test di Wilcoxon (dati appaiati).
• Il confronto tra i gruppi sulle variabili quantitative sarà analizzato mediante ANOVA
• La probabilità attuariale di sopravvivenza sarà calcolata con il metodo Kaplan-Meier e confrontata con il log-rank test
• Verrà eseguita un'analisi di regressione di Cox per identificare fattori prognostici indipendenti per la sopravvivenza.

Intervento: questo studio controllato randomizzato sarà condotto presso l'Institute of Liver & Biliary SciencesLBS New Delhi tra giugno 2020 e marzo 2022

Terapia di salvataggio

• TACE o TARE se malattia progressiva
• Nivolilumab se il paziente presentava una malattia progressiva a 6 mesi di terapia