進行肝細胞癌を伴う肝硬変患者におけるレンバチニブへのメベンダゾールの追加の効果を研究する。

(A) 仮説の研究

• メベンダゾールは、相乗反応によりレンバチニブの反応を増強します。
• TACEなどの局所領域療法後に生成される低酸素環境に抗血管新生薬（レンバチニブとメベンダゾール）を追加すると、進行したHCCがより効果的に制御され、全生存期間が改善されます。

(B) 目的: 進行肝細胞癌を伴う肝硬変患者におけるメベンダゾールとレンバチニブの併用の有効性を比較すること。

(C) 目的:

第一目的：

メベンダゾールとレンバチニブの併用が、進行HCCを伴う肝硬変患者の15か月の全生存期間を改善する有効性を比較すること。

副次的な目的:

1. 進行性肝細胞癌（HCC）におけるメベンダゾールとレンバチニブの併用療法による無増悪生存期間を比較すること。
2. 進行性HCCにおけるメベンダゾールとレンバチニブの併用療法による奏効率（ORR）、病勢制御率（DCR）、および臨床的利益率（CBR）を比較すること。
3. 肝硬変患者におけるメベンダゾールの治療関連の副作用を研究すること。
4. 併用療法の追加効果を証明する前臨床 HCC 動物モデルを開発すること。

(D) 研究デザイン 研究の種類 - 単一施設、前向き、非盲検、無作為対照研究 研究集団 - ILBS で受けている進行性 HCC を伴うあらゆる病因の肝硬変 研究期間 - IEC の承認日から 22 か月 サンプルサイズ -メベンダゾールがレンバチニブに 2 か月追加され、13 か月の全生存期間、試験力が 80%、消耗率が 30%、アルファ エラーが 5%、サンプル サイズが各アームで 85 人の患者 (合計 170 人の患者) になることを考慮します。

(F) 方法論: 適格基準を満たす、画像化および/または生検または細胞診によって証明された進行性HCCを有する肝硬変患者が研究に登録される。 可能であれば、局所領域療法（TACE/SBRT/RFA）を 1 回または 2 回受けることができます。 すべての患者は、完全な身体検査、CBC、LFT、KFT、INR、AFP、PIVKAII、CEMRI / CECT 上腹部（三相）、無作為化前のベースラインでの UGI 内視鏡検査を受けます。

ランダム化:

局所領域療法に適していない患者は、ベースラインで無作為化されます。 局所領域療法を受けている患者は、最後の局所領域療法の1か月後に無作為化されます（患者は、無作為化の前に最大2回の局所領域療法を受けることができます）。 反応は、無作為化の前に m RECIST 基準によって決定されます。 2セッションを超える局所領域療法のさらなるセッションを必要とする患者は、研究に無作為化されません。

その後、患者は 2 つのグループのいずれかに無作為に割り付けられます。アーム I : レンバチニブ + プラセボ (レンバチニブは 1 日 1 回 (OD) 体重が 60 kg 未満の場合は 8 mg、体重が 60 kg を超える場合は 12 mg の用量で経口投与されます) kg ) をプラセボ (Tab Mecovit) と共に 1 日 2 回 (BD) 1 日 1 回経口投与 II 群: レンバチニブとメベンダゾール (レンバチニブは、体重が 60 kg 未満の場合は 8 mg、体重が 60 kg 未満の場合は 12 mg を 1 日 1 回経口投与 (OD)体重が 60 kg を超える場合)、メベンダゾールは 100 mg の用量で 1 日 2 回 (BD) 1 日 1 回経口投与されます。

フォローアップ 患者は、臨床イベント、CBC、LFT、KFT、INR、AFP、PIVKAII、CEMRI/CECT 上腹部 (三相) でフォローアップされます。月と15ヶ月。

調査とフォローアップ ベースライン時（治療前）とフォローアップ中

• 血液学 - 1、3、6、9、12、15 か月の終わりに繰り返します。

  -CBC

• 生化学 - 1、3、6、9、12、15 か月の終わりに繰り返します。

  • 血清電解質、腎機能検査
  • 肝機能検査、INR
• CTP および MELD スコア
• AFP、PIVKA II - 1、3、6、9、12、15 か月の終わりに繰り返します。
• ベースラインでのUGIE
• CEMRI / CECT 上腹部 - トリプル フェーズ - 1、3、6、9、12、15 か月の終わりに繰り返されます。
• PET CT - 全身への広がりが疑われる場合、または 6 か月と 15 か月の終わりに
• 肝生検/FNAC は、臨床的に必要な場合に行われます。

前臨床モデルはマウスで開発され、研究所の動物倫理委員会に別途申請が提出されます。

フォローアップのタイムライン

• 最初の月末に
• その後、治療開始後 15 か月まで 3 か月ごと

統計分析

• データは平均値 + SD として報告されます
• カテゴリ変数は、カイ二乗検定またはフィッシャーの正確確率検定を使用して比較されます
• 通常の連続変数は、スチューデント t 検定を使用して比較されます
• 非正規連続変数は、Mann-Whitney 順位和検定 (対応のないデータ) または Wilcoxon 検定 (対応のあるデータ) を使用して比較されます。
• 量的変数に関するグループ間の比較は、ANOVA によって分析されます。
• 生存の数理確率は、カプラン・マイヤー法によって計算され、ログランク検定を使用して比較されます
• Cox回帰分析を実施して、生存に関する独立した予後因子を特定します。

介入: この無作為化対照試験は、2020 年 6 月から 2022 年 3 月の間に、肝臓および胆道科学研究所の LBS ニューデリーで実施されます。

救助療法

• 進行性疾患の場合は TACE または TARE
• 患者が治療の6か月で進行性疾患を持っていた場合は、ニボリルマブ