Estudiar los efectos de la adición de mebendazol a lenvatinib en cirróticos con carcinoma hepatocelular avanzado.

(A) HIPÓTESIS DEL ESTUDIO

• El mebendazol aumenta la respuesta de lenvatinib mediante una respuesta sinérgica.
• La adición de fármacos antiangiogénicos (lenvatinib y mebendazol) al ambiente hipóxico generado después de la terapia locorregional como TACE conduce a un control más efectivo del CHC avanzado, lo que resulta en una mejora en la supervivencia general.

(B) OBJETIVO: Comparar la eficacia de la combinación de mebendazol con lenvatinib en cirróticos con carcinoma hepatocelular avanzado.

(C) OBJETIVO:

Objetivo primario:

Comparar la eficacia de la combinación de mebendazol con lenvatinib para mejorar la supervivencia global a los 15 meses en cirróticos con CHC avanzado.

Objetivo secundario:

1. Comparar la supervivencia libre de progresión con el tratamiento combinado de mebendazol y lenvatinib en el carcinoma hepatocelular (CHC) avanzado.
2. Comparar la tasa de respuesta objetiva (ORR), la tasa de control de la enfermedad (DCR) y la tasa de beneficio clínico (CBR) con la terapia combinada de mebendazol y lenvatinib en CHC avanzado.
3. Estudiar los efectos adversos del mebendazol relacionados con el tratamiento en cirróticos.
4. Desarrollar un modelo animal de CHC preclínico para demostrar la eficacia añadida de la terapia combinada.

(D) DISEÑO DEL ESTUDIO Tipo de estudio: estudio de control aleatorizado, prospectivo, abierto, de un solo centro Población del estudio: cirrosis hepática de cualquier etiología con CHC avanzado en ILBS Duración del estudio: 22 meses a partir de la fecha de aprobación de la IEC Tamaño de la muestra: Teniendo en cuenta que el mebendazol agrega 2 meses más al lenvatinib, que ofrece una supervivencia general de 13 meses, el poder del estudio es del 80 %, la tasa de deserción del 30 %, el error alfa del 5 %, el tamaño de la muestra será de 85 pacientes en cada brazo (totalmente 170 pacientes).

(F) Metodología: Se inscribirá en el estudio a los cirróticos con HCC avanzado comprobado por imágenes y/o biopsia o citología, que cumplan con los criterios de elegibilidad. Pueden someterse a 1 o 2 sesiones de terapia locorregional (TACE/ SBRT/RFA) si es factible. Todos los pacientes se someterán a un examen físico completo, CBC, LFT, KFT, INR, AFP, PIVKAII, CEMRI/CECT en la parte superior del abdomen (triple fase), endoscopia UGI al inicio del estudio antes de la aleatorización.

Aleatorización:

Aquellos pacientes que no sean factibles para la terapia locorregional serán aleatorizados al inicio del estudio. Aquellos pacientes que se sometan a terapia locorregional serán aleatorizados después de 1 mes de la última terapia locorregional (el paciente puede recibir un máximo de dos sesiones de terapia locorregional antes de la aleatorización). La respuesta estará determinada por m criterios RECIST antes de la aleatorización. Aquellos pacientes que requieran más sesiones de terapia locorregional más allá de dos sesiones no serán aleatorizados en el estudio.

Luego, el paciente será aleatorizado a uno de los dos grupos Brazo I: Lenvatinib + Placebo (Lenvatinib se administrará una vez al día (OD) por vía oral a una dosis de 8 mg si el peso corporal es < 60 kg y 12 mg si el peso corporal es > 60 kg) con placebo (Tab Mecovit) por vía oral dos veces al día (BD) diariamente Brazo II: Lenvatinib y mebendazol (Lenvatinib se administrará por vía oral una vez al día (OD) a una dosis de 8 mg si el peso corporal es < 60 kg y 12 mg si el peso corporal es > 60 kg) y el mebendazol se administrará a una dosis de 100 mg por vía oral dos veces al día (BD) diariamente

Seguimiento Los pacientes serán seguidos con eventos clínicos, CBC, LFT, KFT, INR, AFP, PIVKAII, CEMRI/CECT abdomen superior (Triple fase) al final de 1 mes, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses y 15 meses.

INVESTIGACIONES Y SEGUIMIENTO Al inicio (antes de la terapia) y durante el seguimiento

• Hematología: repetida al final de 1, 3, 6, 9, 12, 15 meses.

  - CBC

• Bioquímica: repetida al final de 1, 3, 6, 9, 12, 15 meses.

  • Electrolitos séricos, prueba de función renal
  • Prueba de función hepática, INR
• Puntuaciones CTP y MELD
• AFP, PIVKA II - repetido al final de 1, 3, 6, 9, 12, 15 meses.
• UGIE al inicio
• CEMRI / CECT abdomen superior - Fase triple - repetido al final de 1, 3, 6, 9, 12, 15 meses.
• PET CT - si se sospecha diseminación sistémica o al final de los 6 y 15 meses
• Se realizará Biopsia Hepática/PAAF en los casos en que esté clínicamente indicado.

El modelo preclínico se desarrollará en ratones, para lo cual se presentará una solicitud por separado al comité de ética animal del instituto.

Cronograma de seguimiento

• Al final del primer mes
• Luego cada 3 meses hasta 15 meses después de iniciar la terapia

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

• Los datos se reportarán como media + DE
• Las variables categóricas se compararán mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher
• Las variables continuas normales se compararán mediante la prueba t de Student
• Las variables continuas no normales se compararán mediante la prueba de suma de rangos de Mann-Whitney (datos no apareados) o la prueba de Wilcoxon (datos apareados).
• La comparación entre grupos sobre variables cuantitativas se analizará mediante ANOVA
• La probabilidad actuarial de supervivencia se calculará por el método de Kaplan-Meier y se comparará mediante la prueba de rango logarítmico
• Se realizará un análisis de regresión de Cox para identificar factores pronósticos independientes para la supervivencia.

Intervención: este ensayo controlado aleatorizado se llevará a cabo en el Instituto de Ciencias del Hígado y Biliar LBS de Nueva Delhi entre junio de 2020 y marzo de 2022

Terapia de rescate

• TACE o TARE si enfermedad progresiva
• Nivolilumab si el paciente presentaba una enfermedad progresiva a los 6 meses de tratamiento