Untersuchung der Auswirkungen der Zugabe von Mebendazol zu Lenvatinib bei Zirrhotikern mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom.

(A) STUDIENHYPOTHESE

• Mebendazol verstärkt die Reaktion von Lenvatinib durch synergistische Reaktion.
• Die Zugabe von antiangiogenen Medikamenten (Lenvatinib und Mebendazol) zu einer hypoxischen Umgebung, die eine post-lokoregionale Therapie wie TACE erzeugt, führt zu einer effektiveren Kontrolle des fortgeschrittenen HCC, was zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens führt.

(B) ZIEL: Vergleich der Wirksamkeit der Kombination von Mebendazol mit Lenvatinib bei Zirrhotikern mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom.

(C) ZIEL:

Hauptziel:

Es sollte die Wirksamkeit der Kombination von Mebendazol mit Lenvatinib bei der Verbesserung des Gesamtüberlebens nach 15 Monaten bei Zirrhotikern mit fortgeschrittenem HCC verglichen werden.

Nebenziel:

1. Vergleich des progressionsfreien Überlebens mit der Kombinationstherapie von Mebendazol und Lenvatinib beim fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinom (HCC).
2. Vergleich der objektiven Ansprechrate (ORR), Krankheitskontrollrate (DCR) und klinischen Nutzenrate (CBR) mit einer Kombinationstherapie von Mebendazol und Lenvatinib bei fortgeschrittenem HCC.
3. Es sollten therapiebedingte Nebenwirkungen von Mebendazol bei Zirrhotikern untersucht werden.
4. Entwicklung eines präklinischen HCC-Tiermodells zum Nachweis der zusätzlichen Wirksamkeit einer Kombinationstherapie.

(D) STUDIENDESIGN Art der Studie – Monozentrische, prospektive, unverblindete, randomisierte Kontrollstudie Studienpopulation – Leberzirrhose jeglicher Ätiologie mit fortgeschrittenem HCC, die sich bei ILBS befindet Studiendauer – 22 Monate ab dem Datum der Genehmigung der IEC Stichprobengröße – In Anbetracht der Tatsache, dass Mebendazol 2 Monate mehr zu Lenvatinib hinzufügt, was eine Gesamtüberlebenszeit von 13 Monaten bietet, eine Aussagekraft der Studie von 80 %, eine Ausfallrate von 30 %, einen Alpha-Fehler von 5 % und eine Stichprobengröße von 85 Patienten in jedem Arm (insgesamt 170 Patienten).

(F) Methodik: Zirrhotiker mit fortgeschrittenem HCC, nachgewiesen durch Bildgebung und/oder Biopsie oder Zytologie, die die Eignungskriterien erfüllen, werden in die Studie aufgenommen. Wenn möglich, können sie sich 1 oder 2 Sitzungen einer lokoregionären Therapie (TACE/SBRT/RFA) unterziehen. Alle Patienten werden vor der Randomisierung einer vollständigen körperlichen Untersuchung, CBC, LFT, KFT, INR, AFP, PIVKAII, CEMRI/CECT-Oberbauch (Triple-Phase), UGI-Endoskopie zu Studienbeginn unterzogen.

Randomisierung:

Diejenigen Patienten, die für eine lokoregionäre Therapie nicht geeignet sind, werden zu Studienbeginn randomisiert. Diese Patienten, die sich einer lokoregionalen Therapie unterziehen, werden nach 1 Monat der letzten lokoregionalen Therapie randomisiert (der Patient darf sich vor der Randomisierung maximal zwei Sitzungen einer lokoregionalen Therapie unterziehen). Das Ansprechen wird vor der Randomisierung durch m RECIST-Kriterien bestimmt. Diejenigen Patienten, die über zwei Sitzungen hinaus weitere Sitzungen der lokoregionären Therapie benötigen, werden nicht in die Studie randomisiert.

Der Patient wird dann randomisiert einer der beiden Gruppen zugeordnet Arm I: Lenvatinib + Placebo (Lenvatinib wird einmal täglich (OD) oral in einer Dosis von 8 mg verabreicht, wenn das Körpergewicht < 60 kg beträgt, und 12 mg, wenn das Körpergewicht > 60 kg beträgt kg) mit Placebo (Tab Mecovit) oral zweimal täglich (BD) täglich Arm II: Lenvatinib und Mebendazol (Lenvatinib wird oral einmal täglich (OD) in einer Dosis von 8 mg gegeben, wenn das Körpergewicht < 60 kg ist, und 12 mg, wenn Körpergewicht > 60 kg) und Mebendazol wird in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich (BD) täglich oral verabreicht

Nachsorge Die Patienten werden mit klinischen Ereignissen, CBC, LFT, KFT, INR, AFP, PIVKAII, CEMRI/CECT Oberbauch (Dreifachphase) am Ende von 1 Monat, 3 Monaten, 6 Monaten, 9 Monaten, 12 Jahren nachbeobachtet Monate und 15 Monate.

UNTERSUCHUNGEN UND NACHVERFOLGUNG Zu Studienbeginn (vor der Therapie) und während der Nachsorge

• Hämatologie – wiederholt am Ende von 1, 3, 6, 9, 12, 15 Monaten.

  - CBC

• Biochemie - wiederholt am Ende von 1, 3, 6, 9, 12, 15 Monaten.

  • Serumelektrolyte, Nierenfunktionstest
  • Leberfunktionstest, INR
• CTP- und MELD-Scores
• AFP, PIVKA II - wiederholt am Ende von 1, 3, 6, 9, 12, 15 Monaten.
• UGIE an der Grundlinie
• CEMRI / CECT Oberbauch - Dreifache Phase - wiederholt am Ende von 1, 3, 6, 9, 12, 15 Monaten.
• PET CT – bei Verdacht auf systemische Ausbreitung oder nach 6 und 15 Monaten
• Eine Leberbiopsie/FNAC wird in Fällen durchgeführt, in denen dies klinisch angezeigt ist.

Das präklinische Modell wird in Mäusen entwickelt, wofür ein separater Antrag bei der Tierethikkommission des Instituts gestellt wird.

Zeitplan der Nachverfolgung

• Am Ende des ersten Monats
• Dann alle 3 Monate bis 15 Monate nach Therapiebeginn

STATISTISCHE ANALYSE

• Die Daten werden als Mittelwert + Standardabweichung angegeben
• Kategoriale Variablen werden mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem exakten Fisher-Test verglichen
• Normale kontinuierliche Variablen werden mit dem Student-t-Test verglichen
• Nicht normale kontinuierliche Variablen werden mit dem Mann-Whitney-Rangsummentest (ungepaarte Daten) oder dem Wilcoxon-Test (gepaarte Daten) verglichen.
• Der Vergleich zwischen Gruppen bezüglich quantitativer Variablen wird durch ANOVA analysiert
• Die versicherungsmathematischen Überlebenswahrscheinlichkeiten werden nach der Kaplan-Meier-Methode berechnet und mit dem Log-Rank-Test verglichen
• Eine Cox-Regressionsanalyse wird durchgeführt, um unabhängige prognostische Faktoren für das Überleben zu identifizieren.

Intervention: Diese randomisierte kontrollierte Studie wird zwischen Juni 2020 und März 2022 am Institute of Liver & Biliary SciencesLBS New Delhi durchgeführt

Salvage-Therapie

• TACE oder TARE bei fortschreitender Erkrankung
• Nivolilumab, wenn der Patient nach 6 Monaten Therapie eine fortschreitende Erkrankung hatte