At studere virkningerne af tilsætning af mebendazol til lenvatinib i cirrhotics med avanceret hepatocellulært karcinom.

(A) STUDIEHYPOTESE

• Mebendazol øger responsen af ​​lenvatinib ved synergistisk respons.
• Tilføjelse af anti-angiogene lægemidler (lenvatinib og mebendazol) til hypoxisk miljø genereret post-lokoregional terapi som TACE fører til mere effektiv kontrol af avanceret HCC, hvilket resulterer i en forbedring af den samlede overlevelse.

(B) FORMÅL: At sammenligne effektiviteten af ​​kombinationen af ​​mebendazol med lenvatinib i cirrhotika med fremskreden hepatocellulært karcinom.

(C) MÅL:

Primært mål:

At sammenligne effektiviteten af ​​kombination af mebendazol med lenvatinib til at forbedre den samlede overlevelse efter 15 måneder i cirrose med fremskreden HCC.

Sekundært mål:

1. At sammenligne den progressionsfrie overlevelse med kombinationsbehandling af mebendazol og lenvatinib ved fremskreden hepatocellulært karcinom (HCC).
2. At sammenligne den objektive responsrate (ORR), sygdomskontrolrate (DCR) og klinisk fordelsrate (CBR) med kombinationsbehandling af mebendazol og lenvatinib i fremskreden HCC.
3. At studere terapirelaterede bivirkninger af mebendazol ved cirrose.
4. At udvikle præklinisk HCC-dyremodel for at bevise den ekstra effektivitet af kombinationsterapi.

(D) UNDERSØGELSESDESIGN Undersøgelsestype - Enkeltcenter, prospektivt, åbent, randomiseret kontrolstudie Studiepopulation - skrumpelever af enhver ætiologi med fremskreden HCC, der gennemgår ved ILBS Studievarighed - 22 måneder fra datoen for godkendelse af IEC Prøvestørrelse - I betragtning af at mebendazol tilføjer 2 måneder mere til lenvatinib, hvilket giver 13 måneders samlet overlevelse, undersøgelsens styrke på 80 %, nedslidningsrate på 30 %, alfa-fejl på 5 %, prøvestørrelsen vil være 85 patienter i hver arm (i alt 170 patienter).

(F) Metode: Cirrotika med fremskreden HCC påvist ved billeddannelse og/eller biopsi eller cytologi, der opfylder berettigelseskriterierne, vil blive tilmeldt undersøgelsen. De kan gennemgå 1 eller 2 sessioner med lokoregional terapi (TACE/SBRT/RFA), hvis det er muligt. Alle patienter vil gennemgå fuldstændig fysisk undersøgelse, CBC, LFT, KFT, INR, AFP, PIVKAII, CEMRI/CECT øvre abdomen (Triple phase ), UGI-endoskopi ved baseline før randomisering.

Randomisering:

De patienter, der ikke er gennemførlige for lokoregional terapi, vil blive randomiseret ved baseline. De patienter, der gennemgår lokoregional terapi, vil blive randomiseret efter 1 måneds sidste lokoregionale terapi (patienten kan maksimalt gennemgå to sessioner med lokoregional terapi før randomisering). Responsen vil blive bestemt af m RECIST kriterier før randomisering. De patienter, der har behov for yderligere sessioner med lokoregional terapi ud over to sessioner, vil ikke blive randomiseret til undersøgelse.

Patienten vil derefter blive randomiseret til en af ​​de to grupper Arm I: Lenvatinib +Placebo( Lenvatinib vil blive givet én gang dagligt (OD) oralt i en dosis på 8 mg, hvis kropsvægten er < 60 kg og 12 mg, hvis kropsvægten er > 60 kg) med placebo (Tab Mecovit) oralt to gange dagligt (BD) dagligt Arm II: Lenvatinib og mebendazol (Lenvatinib gives oralt én gang dagligt (OD) i en dosis på 8 mg, hvis kropsvægten er < 60 kg og 12 mg, hvis kropsvægt > 60 kg), og mebendazol vil blive givet i en dosis på 100 mg oralt to gange dagligt (BD) dagligt

Opfølgning Patienterne vil blive fulgt op med kliniske hændelser, CBC, LFT, KFT, INR, AFP, PIVKAII, CEMRI/CECT øvre abdomen (Triple phase ) i slutningen af ​​1 måned, 3 måneder, 6 måneder, 9 måneder, 12 måneder og 15 måneder.

UNDERSØGELSER OG OPFØLGNING Ved baseline (før terapi) og under opfølgning

• Hæmatologi - gentages i slutningen af ​​1, 3, 6, 9, 12, 15 måneder.

  - CBC

• Biokemi - gentages i slutningen af ​​1, 3, 6, 9, 12, 15 måneder.

  • Serumelektrolytter, nyrefunktionstest
  • Leverfunktionstest, INR
• CTP og MELD score
• AFP, PIVKA II - gentaget efter 1, 3, 6, 9, 12, 15 måneder.
• UGIE ved baseline
• CEMRI / CECT øvre abdomen - Triple phase - gentages i slutningen af ​​1, 3, 6, 9, 12, 15 måneder.
• PET CT - hvis der er mistanke om systemisk spredning eller i slutningen af ​​6 og 15 måneder
• Leverbiopsi/FNAC vil blive udført i tilfælde, hvor det er klinisk indiceret.

Den prækliniske model vil blive udviklet i mus, for hvilke der vil blive indgivet særskilt ansøgning til instituttets dyreetiske komité.

Tidslinje for opfølgning

• I slutningen af ​​første måned
• Derefter hver 3. måned indtil 15. måneder efter behandlingsstart

STATISTISK ANALYSE

• Data vil blive rapporteret som middel + SD
• Kategoriske variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af chi-kvadrat-testen eller Fisher eksakte test
• Normale kontinuerte variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af Student t-testen
• Ikke-normale kontinuerlige variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af Mann-Whitneys rangsum-test (uparrede data) eller Wilcoxon-testen (parrede data).
• Sammenligning mellem grupper på kvantitative variable vil blive analyseret af ANOVA
• Den aktuarmæssige sandsynlighed for overlevelse vil blive beregnet ved Kaplan-Meier metoden og sammenlignet ved hjælp af log-rank test
• En Cox-regressionsanalyse vil blive udført for at identificere uafhængige prognostiske faktorer for overlevelse.

Intervention: Dette randomiserede kontrollerede forsøg vil blive udført på Institute of Liver & Biliary SciencesLBS New Delhi mellem juni 2020 og marts 2022

Bjærgningsterapi

• TACE eller TARE, hvis sygdommen er progressiv
• Nivolilumab, hvis patienten havde en progressiv sygdom efter 6 måneders behandling