Estudar os efeitos da adição de mebendazol ao lenvatinibe em cirróticos com carcinoma hepatocelular avançado.

(A) HIPÓTESE DO ESTUDO

• Mebendazol aumenta a resposta do lenvatinib por resposta sinérgica.
• A adição de medicamentos antiangiogênicos (lenvatinibe e mebendazol) ao ambiente hipóxico gerado após a terapia locorregional, como a TACE, leva a um controle mais eficaz do CHC avançado, resultando em melhora na sobrevida geral.

(B) OBJETIVO: Comparar a eficácia da combinação de mebendazol com lenvatinibe em cirróticos com carcinoma hepatocelular avançado.

(C) OBJETIVO:

Objetivo primário:

Comparar a eficácia da combinação de mebendazol com lenvatinibe na melhora da sobrevida global em 15 meses em cirróticos com CHC avançado.

Objetivo secundário:

1. Comparar a sobrevida livre de progressão com a terapia combinada de mebendazol e lenvatinibe no Carcinoma Hepatocelular (CHC) avançado.
2. Comparar a taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de controle da doença (DCR) e taxa de benefício clínico (CBR) com terapia combinada de mebendazol e lenvatinib em HCC avançado.
3. Estudar os efeitos adversos do mebendazol relacionados à terapia em cirróticos.
4. Desenvolver modelo animal de CHC pré-clínico para provar a eficácia adicional da terapia combinada.

(D) DESENHO DO ESTUDO Tipo de estudo - Centro único, prospectivo, aberto, estudo de controle randomizado População do estudo - cirrose hepática de qualquer etiologia com CHC avançado submetido a ILBS Duração do estudo - 22 meses a partir da data de aprovação do IEC Tamanho da amostra - Considerando que o mebendazol adiciona 2 meses a mais ao lenvatinibe, que oferece 13 meses de sobrevida global, poder do estudo de 80%, taxa de atrito de 30%, erro alfa de 5%, o tamanho da amostra será de 85 pacientes em cada braço (totalmente 170 pacientes).

(F) Metodologia: Cirróticos com CHC avançado comprovado por imagem e/ou biópsia ou citologia, preenchendo os critérios de elegibilidade serão incluídos no estudo. Eles podem passar por 1 ou 2 sessões de terapia locorregional (TACE/SBRT/RFA), se possível. Todos os pacientes serão submetidos a exame físico completo, CBC, LFT, KFT, INR, AFP, PIVKAII, CEMRI/CECT abdome superior (fase tripla), endoscopia UGI na linha de base antes da randomização.

Randomization:

Aqueles pacientes que não são viáveis ​​para terapia locorregional serão randomizados no início do estudo. Os pacientes submetidos à terapia locorregional serão randomizados após 1 mês da última terapia locorregional (o paciente pode ser submetido a no máximo duas sessões de terapia locorregional antes da randomização). A resposta será determinada por m critérios RECIST antes da randomização. Aqueles pacientes que requerem mais sessões de terapia locorregional além de duas sessões não serão randomizados para o estudo.

O paciente será então randomizado para um dos dois grupos Braço I:Lenvatinib +Placebo( Lenvatinib será administrado uma vez ao dia (OD) por via oral na dose de 8 mg se o peso corporal for < 60 kg e 12 mg se o peso corporal for > 60 kg) com placebo (Tab Mecovit) por via oral duas vezes ao dia (BD) diariamente Grupo II: Lenvatinibe e mebendazol (lenvatinibe será administrado por via oral uma vez ao dia (OD) na dose de 8 mg se o peso corporal for < 60 kg e 12 mg se peso corporal é > 60 kg) e mebendazol será administrado na dose de 100 mg por via oral duas vezes ao dia (BD) diariamente

Acompanhamento Os pacientes serão acompanhados com eventos clínicos, CBC, LFT, KFT, INR, AFP, PIVKAII, CEMRI/ CECT abdome superior (fase tripla) ao final de 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses meses e 15 meses.

INVESTIGAÇÕES E ACOMPANHAMENTO Na linha de base (antes da terapia) e durante o acompanhamento

• Hematologia- repetido no final de 1, 3, 6, 9, 12, 15 meses.

  - hemograma

• Bioquímica - repetido ao final de 1, 3, 6, 9, 12, 15 meses.

  • Eletrólitos séricos, teste de função renal
  • Teste de função hepática, INR
• Pontuações CTP e MELD
• AFP, PIVKA II - repetido no final de 1, 3, 6, 9, 12, 15 meses.
• UGI na linha de base
• CEMRI/CECT abdome superior - Fase tripla - repetida ao final de 1, 3, 6, 9, 12, 15 meses.
• PET CT - se houver suspeita de disseminação sistêmica ou ao final de 6 e 15 meses
• A Biópsia Hepática/PAAF será realizada nos casos em que for clinicamente indicado.

O modelo pré-clínico será desenvolvido em camundongos, cujo pedido separado será submetido ao comitê de ética animal do instituto.

Linha do tempo de acompanhamento

• No final do primeiro mês
• Em seguida, a cada 3 meses até 15 meses após o início da terapia

ANÁLISE ESTATÍSTICA

• Os dados serão relatados como média + SD
• As variáveis ​​categóricas serão comparadas usando o teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher
• Variáveis ​​contínuas normais serão comparadas usando o teste t de Student
• Variáveis ​​contínuas não normais serão comparadas usando o teste Mann-Whitney rank-sum (dados não pareados) ou o teste de Wilcoxon (dados pareados).
• A comparação entre grupos em variáveis ​​quantitativas será analisada por ANOVA
• A probabilidade atuarial de sobrevida será calculada pelo método de Kaplan-Meier e comparada pelo teste log-rank
• Uma análise de regressão de Cox será realizada para identificar fatores prognósticos independentes para sobrevida.

Intervenção: Este estudo controlado randomizado será conduzido no Institute of Liver & Biliary SciencesLBS New Delhi entre junho de 2020 e março de 2022

terapia de resgate

• TACE ou TARE se doença progressiva
• Nivolilumabe se o paciente teve uma doença progressiva em 6 meses de terapia