Badanie skutków dodania mebendazolu do lenwatynibu w marskości wątroby z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym.

(A) HIPOTEZA BADAWCZA

• Mebendazol zwiększa odpowiedź lenwatynibu poprzez odpowiedź synergistyczną.
• Dodanie leków antyangiogennych (lenwatynibu i mebendazolu) do środowiska niedotlenionego po terapii lokoregionalnej, takiej jak TACE, prowadzi do skuteczniejszej kontroli zaawansowanego HCC, co skutkuje poprawą przeżycia całkowitego.

(B) CEL: Porównanie skuteczności połączenia mebendazolu z lenwatynibem w marskości wątroby z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym.

(C) CEL:

Podstawowy cel:

Porównanie skuteczności połączenia mebendazolu z lenwatynibem w poprawie przeżycia całkowitego po 15 miesiącach u pacjentów z marskością wątroby i zaawansowanym HCC.

Cel drugorzędny:

1. Porównanie przeżycia wolnego od progresji z terapią skojarzoną mebendazolem i lenwatynibem w zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym (HCC).
2. Porównanie wskaźnika obiektywnych odpowiedzi (ORR), wskaźnika kontroli choroby (DCR) i wskaźnika korzyści klinicznych (CBR) z terapią skojarzoną mebendazolem i lenwatynibem w zaawansowanym HCC.
3. Aby zbadać związane z terapią działania niepożądane mebendazolu w marskości wątroby.
4. Opracowanie przedklinicznego modelu zwierzęcego HCC w celu udowodnienia dodatkowej skuteczności terapii skojarzonej.

(D)PROJEKT BADANIA Rodzaj badania - Jednoośrodkowe, prospektywne, otwarte, randomizowane badanie kontrolne Populacja badana - marskość wątroby o dowolnej etiologii z zaawansowanym HCC poddawana ILBS Czas trwania badania - 22 miesiące od daty zatwierdzenia IEC Wielkość próby - Biorąc pod uwagę, że mebendazol dodaje 2 miesiące więcej niż lenwatynib, co zapewnia 13-miesięczny całkowity czas przeżycia, moc badania 80%, współczynnik ścierania 30%, błąd alfa 5%, wielkość próby wyniesie 85 pacjentów w każdym ramieniu (łącznie 170 pacjentów).

(F) Metodologia: Do badania zostaną włączeni chorzy na marskość wątroby z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym potwierdzonym badaniem obrazowym i/lub biopsją lub cytologią, spełniający kryteria kwalifikacji. Jeśli to możliwe, mogą przejść 1 lub 2 sesje terapii lokoregionalnej (TACE/SBRT/RFA). Wszyscy pacjenci zostaną poddani kompletnemu badaniu fizykalnemu, CBC, LFT, KFT, INR, AFP, PIVKAII, CEMRI/CECT nadbrzusza (trójfazowe), endoskopii UGI na początku badania przed randomizacją.

Randomizacja:

Ci pacjenci, którzy nie kwalifikują się do terapii lokoregionalnej, zostaną zrandomizowani na początku badania. Pacjenci poddawani terapii lokoregionalnej zostaną zrandomizowani po 1 miesiącu od ostatniej terapii lokoregionalnej (pacjent może przejść maksymalnie dwie sesje terapii lokoregionalnej przed randomizacją). Odpowiedź zostanie określona na podstawie kryteriów RECIST przed randomizacją. Pacjenci wymagający dalszych sesji terapii lokoregionalnej poza dwiema sesjami nie będą randomizowani do badania.

Następnie pacjent zostanie losowo przydzielony do jednej z dwóch grup Ramię I: lenwatynib + placebo (lenwatynib będzie podawany raz dziennie (OD) doustnie w dawce 8 mg, jeśli masa ciała wynosi < 60 kg, i 12 mg, jeśli masa ciała wynosi > 60 kg) z placebo (Tab Mecovit) doustnie dwa razy dziennie (BD) codziennie Ramię II: lenwatynib i mebendazol (lenwatynib będzie podawany doustnie raz dziennie (OD) w dawce 8 mg, jeśli masa ciała wynosi < 60 kg i 12 mg, jeśli masa ciała > 60 kg), a mebendazol będzie podawany w dawce 100 mg doustnie dwa razy dziennie (BD) codziennie

Kontynuacja Pacjenci będą monitorowani pod kątem zdarzeń klinicznych, CBC, LFT, KFT, INR, AFP, PIVKAII, CEMRI/CECT w górnej części brzucha (trójfazowe) pod koniec 1 miesiąca, 3 miesięcy, 6 miesięcy, 9 miesięcy, 12 miesięcy i 15 miesięcy.

BADANIA I KONTROLA W punkcie wyjściowym (przed terapią) i podczas obserwacji

• Hematologia- powtarzana pod koniec 1, 3, 6, 9, 12, 15 miesięcy.

  -CBC

• Biochemia - powtórzona pod koniec 1, 3, 6, 9, 12, 15 miesięcy.

  • Elektrolity w surowicy, badanie funkcji nerek
  • Test czynności wątroby, INR
• Wyniki CTP i MELD
• AFP, PIVKA II - powtarzane pod koniec 1, 3, 6, 9, 12, 15 miesięcy.
• UGIE na linii podstawowej
• CEMRI/CECT górna część brzucha - Trójfazowa - powtarzana pod koniec 1, 3, 6, 9, 12, 15 miesięcy.
• PET CT - przy podejrzeniu rozsiewu ogólnoustrojowego lub pod koniec 6 i 15 miesiąca
• Biopsja wątroby/FNAC zostanie przeprowadzona w przypadkach, gdy jest to klinicznie wskazane.

Model przedkliniczny zostanie opracowany na myszach, dla których zostanie złożony osobny wniosek do komisji etyki zwierząt Instytutu.

Harmonogram działań następczych

• Pod koniec pierwszego miesiąca
• Następnie co 3 miesiące do 15 miesięcy po rozpoczęciu terapii

ANALIZA STATYSTYCZNA

• Dane zostaną przedstawione jako średnia + SD
• Zmienne kategorialne zostaną porównane za pomocą testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera
• Normalne zmienne ciągłe zostaną porównane za pomocą testu t Studenta
• Nienormalne zmienne ciągłe zostaną porównane przy użyciu testu sumy rang Manna-Whitneya (dane niesparowane) lub testu Wilcoxona (dane sparowane).
• Porównanie między grupami pod względem zmiennych ilościowych zostanie przeanalizowane za pomocą ANOVA
• Aktuarialne prawdopodobieństwo przeżycia zostanie obliczone metodą Kaplana-Meiera i porównane za pomocą testu log-rank
• Przeprowadzona zostanie analiza regresji Coxa w celu zidentyfikowania niezależnych czynników prognostycznych dotyczących przeżycia.

Interwencja: Ta randomizowana, kontrolowana próba zostanie przeprowadzona w Institute of Liver & Biliary SciencesLBS New Delhi między czerwcem 2020 r. a marcem 2022 r.

Terapia ratunkowa

• TACE lub TARE w przypadku postępującej choroby
• Niwolilumab, jeśli u pacjenta wystąpiła progresja choroby w ciągu 6 miesięcy terapii