Záchvaty během radioterapie pro gliomy vysokého stupně (SURF-ROGG)

Gliomy představují nejběžnější typ primárních mozkových nádorů a jsou často spojeny s klinickými příznaky včetně záchvatů. Většina pacientů s gliomy vysokého stupně (stupeň III nebo IV podle klasifikace Světové zdravotnické organizace) dostává radioterapii s chemoterapií nebo bez ní, buď po neurochirurgické resekci, nebo jako definitivní léčbu po biopsii. U pacientů s gliomy stupně III nebo IV byly před léčbou hlášeny výskyty záchvatů 29–67 %, respektive 9–45 %. Ve studii z našeho souboru byla prevalence záchvatů před radioterapií 48,8 % u pacientů s gliomy III. stupně a 21,5 % u pacientů s gliomy IV.

Radioterapie může zlepšit dlouhodobé výsledky záchvatů u pacientů s gliomem. V důsledku akutní zánětlivé reakce však může radioterapie vést k akutnímu nástupu nebo progresi klinických příznaků včetně záchvatů. Pokud je nám známo, nejsou k dispozici žádné studie, které by se zaměřovaly na subakutní vliv radioterapie na frekvenci záchvatů během radiační léčby u pacientů s gliomem. Tyto údaje by byly důležité pro zlepšení monitorování a v případě potřeby antiepileptické léčby těchto pacientů.

Primárním cílem této studie je vyhodnotit frekvenci záchvatů v průběhu radioterapie u gliomů vysokého stupně (III. nebo IV. stupně).

Po dobu radioterapie a do 6 týdnů po radioterapii si pacienti vedou záchvatový deník. Pacienti každý den dokumentují počet (a typ) záchvatů a příjem antiepileptik. Na konci radioterapie jsou pacienti požádáni o vyplnění dotazníku ohledně spokojenosti se záchvatovým deníkem. Jednou týdně během kurzu radioterapie bude zdravotnický personál revidován záchvatový deník. Během 6 týdnů po radioterapii jsou pacienti telefonicky kontaktováni (pro minimalizaci návštěv nemocnice) 1x týdně za účelem získání informací ze záchvatového deníku o počtu a typu záchvatů. Během a po radioterapii jsou týdenní nálezy ze záchvatového deníku diskutovány s neurologem, aby v případě potřeby zahájil nebo upravil antiepileptiku. Spokojenost pacienta se záchvatovým deníkem bude na konci radioterapie hodnocena pomocí dotazníku a podrobena deskriptivní analýze. V případě míry nespokojenosti > 40 % bude záchvatový deník považován za nevhodný pro pacienty s gliomy vysokého stupně.

Zhodnotit míru pacientů s progresí záchvatové aktivity v průběhu radioterapie ve srovnání s výchozí hodnotou, definovanou jako

• zvýšení frekvence záchvatů o více než 50 % v průběhu radioterapie, jak je dokumentováno v záchvatovém deníku popř.
• zvýšení závažnosti záchvatů, tj. zvýšení generalizovaných záchvatů o více než 50 % v průběhu radioterapie, jak je dokumentováno v záchvatovém deníku popř.
• zvýšení dávky antiepileptické medikace alespoň o 25 % nebo zahájení antiepileptické medikace v průběhu radioterapie.

K získání objektivního hodnocení záchvatové aktivity se kromě výsledků hlášených pacientem provádí elektroencefalografie (EEG) během prvního a šestého týdne radioterapie a během šestého týdne po radioterapii. Činnost typická pro epilepsii zahrnuje špičaté vlny, ostré vlny a/nebo ostré pomalé vlny a je klasifikována jako nepřítomná nebo přítomná. Za klinicky relevantní bude považována průměrná změna výchozí hodnoty (během prvního týdne radioterapie) o 50 %, pokud jde o počet pacientů s EEG aktivitou typickou pro epilepsii.

Hlavním cílem studie je získat objektivní údaje o výskytu, frekvenci a závažnosti záchvatů a také o použití antiepileptické medikace v průběhu radioterapie u gliomů vysokého stupně. Tato data se používají k vyhodnocení potenciálního účinku radioterapie na výskyt záchvatů u těchto pacientů a k vytvoření hypotéz. Proto se statistické analýzy primárních a sekundárních cílových bodů zaměřují na deskriptivní metody. Pokud se použijí statistické testy, je třeba je interpretovat z průzkumného hlediska. Frekvence záchvatů na začátku a v průběhu radioterapie bude vypočítána sečtením záchvatů během každého hodnoceného časového období. Výsledný součet bude vydělen celkovou dobou trvání (dny), s výjimkou dnů bez dostupných údajů z deníku. Toto číslo bude normalizováno na týdenní sazbu. Výsledné normalizované frekvence tvoří základ pro výpočet primárního koncového bodu. Bodový odhad míry progrese (zvýšená aktivita záchvatů) bude prezentován spolu s 95% intervalem spolehlivosti. Pro testování, zda je míra progrese významně zvýšena nad 10 %, bude použit jednostranný binomický test na jednostranné 2,5% hladině významnosti.

Normalizované frekvence záchvatů v průběhu času budou také vypočteny v sekvenčních 3týdenních intervalech, konkrétně v týdnech 1-3 a 4-6 během radioterapie a v týdnech 1-3 (celkem 7-9 týdnů) a týdnech 4-6 (týdny 10- celkem 12) po radioterapii. Tyto frekvence budou podrobeny popisným statistikám i grafickým prezentacím.

32 pacientů s dokumentovaným zahájením radioterapie a jakýmikoli dokumentovanými deníkovými údaji na začátku a po zahájení radioterapie by mělo být podrobeno statistické analýze. Za předpokladu, že 10 % pacientů nesplňuje tyto požadavky, mělo by být do této studie zařazeno celkem 35 pacientů. Tato velikost vzorku je nastavena na maximum, které je považováno za dosažitelné v této jednocentrové studii v časovém rámci studie vzhledem k velikosti cílové populace. Při této velikosti vzorku má však jednovýběrový binomický test s jednostrannou hladinou významnosti 2,5 % sílu 80 % poskytnout statistickou významnost, pokud poměr pacientů s progresí záchvatových příhod v průběhu radioterapie ve srovnání s výchozí hodnotou je 30 % (míra podle alternativní hypotézy) za předpokladu „přirozené“ míry progrese pozadí 10 % bez radioterapie (nulová hypotéza). Druhá jmenovaná míra byla zvolena po diskusích s neurology. Pokud by přirozený průběh onemocnění vedl k 5% progresi pouze bez radioterapie, výkon se zvýší na 98%.

Nábor všech 35 pacientů (32 pacientů plus 10 % vyřazených) by měl být dokončen do 12 měsíců. Doba radioterapie bude 6-6,5 týdne a doba sledování 6 týdnů. To se rovná celkové době trvání zkoušky přibližně 15 měsíců.