Convulsões durante a radioterapia para gliomas de alto grau (SURF-ROGG)

Os gliomas representam o tipo mais comum de tumor cerebral primário e estão frequentemente associados a sintomas clínicos, incluindo convulsões. A maioria dos pacientes com gliomas de alto grau (grau III ou IV de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde) recebe radioterapia com ou sem quimioterapia, seja após ressecção neurocirúrgica ou como tratamento definitivo após biópsia. Para pacientes com gliomas de grau III ou IV, foram relatadas taxas de convulsão pré-tratamento de 29-67% e 9-45%, respectivamente. Em um estudo do nosso grupo, a prevalência de convulsões antes da radioterapia foi de 48,8% em pacientes com gliomas grau III e 21,5% em pacientes com gliomas grau IV, respectivamente.

A radioterapia pode melhorar os resultados de convulsões a longo prazo em pacientes com glioma. No entanto, devido a uma reação inflamatória aguda, a radioterapia pode levar a um início agudo ou progressão de sintomas clínicos, incluindo convulsões. Até onde sabemos, não há estudos disponíveis com foco no efeito subagudo da radioterapia na frequência de convulsões durante o tratamento com radiação em pacientes com glioma. Esses dados seriam importantes para melhorar o monitoramento e, se necessário, o tratamento antiepiléptico desses pacientes.

O objetivo principal deste estudo é avaliar a frequência de convulsões durante um curso de radioterapia para gliomas de alto grau (grau III ou IV).

Os pacientes mantêm um diário de crises durante o período de radioterapia e até 6 semanas após a radioterapia. Todos os dias, os pacientes documentam o número (e o tipo) de convulsões e a ingestão de medicamentos antiepilépticos. Ao final da radioterapia, os pacientes são solicitados a preencher um questionário sobre sua satisfação com o diário de crises. Uma vez por semana durante o curso de radioterapia, o diário de convulsões será revisado por um membro da equipe médica. Durante as 6 semanas após a radioterapia, os pacientes são contatados por telefone (para minimizar o número de visitas ao hospital) uma vez por semana para obter as informações do diário de crises sobre o número e o tipo de crises. Durante e após a radioterapia, os achados semanais do diário de crises são discutidos com um neurologista para iniciar ou ajustar a medicação antiepiléptica, se necessário. A satisfação do paciente com o diário de crises será avaliada no final da radioterapia por meio de um questionário e submetido a análise descritiva. No caso de uma taxa de insatisfação >40%, o diário de crises será considerado inadequado para pacientes com gliomas de alto grau.

Avaliar a taxa de pacientes com progressão da atividade convulsiva durante o curso da radioterapia em comparação com a linha de base, definida como

• aumento da frequência das convulsões em mais de 50% durante o curso da radioterapia, conforme documentado no diário de convulsões ou
• aumento da gravidade das convulsões, ou seja, aumento das convulsões generalizadas em mais de 50% durante o curso da radioterapia, conforme documentado no diário de convulsões ou
• aumento da dose de medicação antiepiléptica em pelo menos 25% ou início de medicação antiepiléptica durante o curso de radioterapia.

Para obter uma avaliação objetiva da atividade convulsiva, além dos resultados relatados pelo paciente, uma eletroencefalografia (EEG) é realizada durante a primeira e a sexta semana de radioterapia e durante a sexta semana após a radioterapia. A atividade típica da epilepsia inclui ondas espículas, ondas agudas e/ou ondas lentas agudas e é classificada como ausente ou presente. Uma alteração média da linha de base (durante a primeira semana de radioterapia) de 50% em relação ao número de pacientes com atividade de EEG típica para epilepsia será considerada clinicamente relevante.

O principal objetivo do estudo é gerar dados objetivos sobre a ocorrência, frequência e gravidade das convulsões, bem como sobre o uso de medicação antiepiléptica durante o curso de radioterapia para gliomas de alto grau. Esses dados são usados ​​para avaliar o potencial efeito da radioterapia na ocorrência de convulsões nesses pacientes e gerar hipóteses. Portanto, as análises estatísticas de endpoints primários e secundários se concentram em métodos descritivos. Se testes estatísticos forem aplicados, eles devem ser interpretados de uma perspectiva exploratória. A frequência das crises no início e durante o curso da radioterapia será calculada somando as crises durante cada período de tempo avaliado. A soma resultante será dividida pela duração total (dias), excluindo os dias sem dados diários disponíveis. Este valor será normalizado para uma taxa semanal. As frequências normalizadas resultantes formam a base para o cálculo do endpoint primário. A estimativa pontual da taxa de progressores (aumento da atividade convulsiva) será apresentada juntamente com o intervalo de confiança de 95%. Para testar se a taxa de progressões aumentou significativamente além de 10%, será aplicado um teste binomial unilateral a um nível de significância unilateral de 2,5%.

As frequências de convulsões normalizadas ao longo do tempo também serão calculadas em intervalos sequenciais de 3 semanas, ou seja, semanas 1-3 e 4-6 durante a radioterapia e semanas 1-3 (semanas 7-9 no total) e semanas 4-6 (semanas 10- 12 no total) após radioterapia. Essas frequências serão submetidas a estatísticas descritivas, bem como apresentações gráficas.

Trinta e dois pacientes com início documentado de radioterapia e quaisquer dados diários documentados no início e após o início da radioterapia devem ser submetidos a análise estatística. Supondo que 10% dos pacientes não atendam a esses requisitos, um total de 35 pacientes deve ser incluído neste estudo. Esse tamanho de amostra é definido como o máximo que é considerado alcançável neste estudo de centro único dentro do prazo do estudo, dado o tamanho da população-alvo. No entanto, com este tamanho de amostra, um teste binomial de uma amostra com um nível de significância unilateral de 2,5% tem um poder de 80% para produzir significância estatística se a taxa de pacientes com progressão de eventos convulsivos durante o curso da radioterapia em comparação com a linha de base é de 30% (taxa sob a hipótese alternativa) assumindo uma taxa de progressão de fundo 'natural' de 10% sem radioterapia (hipótese nula). A última taxa foi escolhida após discussões com neurologistas. Se o curso natural da doença levasse a uma taxa de progressão de 5% sem apenas radioterapia, o poder aumenta para 98%.

O recrutamento de todos os 35 pacientes (32 pacientes mais 10% de abandono) deve ser concluído em 12 meses. O período de radioterapia será de 6 a 6,5 ​​semanas e o período de acompanhamento de 6 semanas. Isso equivale a um tempo total de execução para o teste de aproximadamente 15 meses.