Anfall under strålebehandling for høygradige gliomer (SURF-ROGG)

Gliomer representerer den vanligste typen primære hjernesvulster og er ofte assosiert med kliniske symptomer inkludert anfall. Flertallet av pasienter med høygradige gliomer (grad III eller IV i henhold til klassifiseringen til Verdens helseorganisasjon) får strålebehandling med eller uten kjemoterapi, enten etter nevrokirurgisk reseksjon eller som definitiv behandling etter biopsi. For pasienter med grad III eller IV gliomer ble anfallsrater på henholdsvis 29-67 % og 9-45 % før behandling rapportert. I en studie fra vår gruppe var prevalensen av anfall før strålebehandling 48,8 % hos pasienter med grad III gliomer og 21,5 % hos pasienter med grad IV gliomer.

Strålebehandling kan forbedre langsiktige anfallsutfall hos gliompasienter. På grunn av en akutt inflammatorisk reaksjon kan imidlertid strålebehandling føre til akutt utbrudd eller progresjon av kliniske symptomer inkludert anfall. Så vidt vi vet er det ingen tilgjengelige studier som fokuserte på den subakutte effekten av strålebehandling på anfallsfrekvens under strålebehandling hos gliompasienter. Disse dataene vil være viktige for å forbedre overvåkingen og, om nødvendig, den antiepileptiske behandlingen av disse pasientene.

Hovedmålet med denne studien er å evaluere anfallsfrekvensen under et strålebehandlingskur for høygradige (grad III eller IV) gliomer.

Pasientene fører anfallsdagbok under strålebehandlingsperioden og inntil 6 uker etter strålebehandling. Hver dag dokumenterer pasientene antall (og type) anfall og inntak av antiepileptika. Ved slutten av strålebehandlingen blir pasientene bedt om å fylle ut et spørreskjema angående deres tilfredshet med anfallsdagboken. En i uken under strålebehandlingskurset vil anfallsdagboken bli gjennomgått av en medisinsk personell. I løpet av de 6 ukene etter strålebehandling kontaktes pasientene per telefon (for å minimere antall sykehusbesøk) en gang i uken for å få informasjon fra anfallsdagboken om antall og type anfall. Under og etter strålebehandling diskuteres de ukentlige funnene i anfallsdagboken med en nevrolog for å igangsette eller justere antiepileptisk medisin, om nødvendig. Pasienttilfredshet med anfallsdagboken vil bli vurdert ved slutten av strålebehandlingen ved hjelp av et spørreskjema og gjenstand for beskrivende analyse. Ved misnøyeprosent >40 % vil anfallsdagboken anses som ikke egnet for pasienter med høygradige gliomer.

For å vurdere frekvensen av pasienter med progresjon av anfallsaktivitet i løpet av strålebehandling sammenlignet med baseline, definert som

• økning i frekvensen av anfall med mer enn 50 % i løpet av strålebehandlingen som dokumentert i anfallsdagboken eller
• økning i alvorlighetsgrad av anfall, dvs. økning av generaliserte anfall med mer 50 % i løpet av radioterapi som dokumentert i anfallsdagboken eller
• økning av dosen av antiepileptisk medisin med minst 25 % eller oppstart av antiepileptisk medisin i løpet av strålebehandlingen.

For å få en objektiv vurdering av anfallsaktivitet i tillegg til pasientrapporterte utfall, utføres en elektroencefalografi (EEG) i løpet av den første og sjette uken med strålebehandling, og i løpet av den sjette uken etter strålebehandling. Typisk aktivitet for epilepsi inkluderer piggbølger, skarpe bølger og/eller skarpe langsomme bølger og er klassifisert som fraværende eller tilstede. En gjennomsnittlig endring til baseline (i løpet av den første uken med strålebehandling) med 50 % angående antall pasienter med EEG-aktivitet typisk for epilepsi vil bli vurdert som klinisk relevant.

Hovedmålet med studien er å generere objektive data om forekomst, hyppighet og alvorlighetsgrad av anfall samt om bruk av antiepileptiske medisiner i løpet av strålebehandling for høygradige gliomer. Disse dataene brukes til å evaluere den potensielle effekten av strålebehandling på forekomsten av anfall hos disse pasientene og generere hypoteser. Derfor fokuserer statistiske analyser av primære og sekundære endepunkter på beskrivende metoder. Dersom statistiske tester benyttes, skal de tolkes i et utforskende perspektiv. Anfallsfrekvensen ved baseline og i løpet av strålebehandlingen vil bli beregnet ved å legge til anfallene i løpet av hver evaluert tidsperiode. Den resulterende summen blir delt på den totale varigheten (dagene), unntatt de dagene uten tilgjengelige dagbokdata. Dette tallet vil bli normalisert til en ukentlig rate. De resulterende normaliserte frekvensene danner grunnlaget for beregning av det primære endepunktet. Punktestimatet for frekvensen av forløpere (økt anfallsaktivitet) vil bli presentert sammen med 95 % konfidensintervall. For å teste om progresjonsraten er signifikant økt utover 10 %, vil en ensidig binomial test på et ensidig signifikansnivå på 2,5 % brukes.

Normaliserte anfallsfrekvenser over tid vil også bli beregnet innenfor sekvensielle 3-ukers intervaller, nemlig uke 1-3 og 4-6 under strålebehandling, og uke 1-3 (uke 7-9 totalt) og uke 4-6 (uke 10- 12 totalt) etter strålebehandling. Disse frekvensene vil bli gjenstand for beskrivende statistikk så vel som grafiske presentasjoner.

32 pasienter med dokumentert start av strålebehandling og eventuelle dokumenterte dagbokdata ved baseline og etter start av strålebehandling bør underkastes statistisk analyse. Forutsatt at 10 % av pasientene ikke oppfyller disse kravene, bør totalt 35 pasienter registreres i denne studien. Denne prøvestørrelsen er satt til det maksimale som anses oppnåelig i denne enkeltsenterforsøket innenfor tidsrammen for studien gitt størrelsen på målpopulasjonen. Med denne prøvestørrelsen har imidlertid en en-prøve binomial test med et ensidig signifikansnivå på 2,5 % en kraft på 80 % til å gi statistisk signifikans dersom frekvensen av pasienter med progresjon av anfallshendelser i løpet av strålebehandling sammenlignet med baseline. er 30 % (rate under den alternative hypotesen) forutsatt en "naturlig" bakgrunnsprogresjonsrate på 10 % uten strålebehandling (nullhypotese). Sistnevnte sats ble valgt etter diskusjoner med nevrologer. Hvis det naturlige forløpet av sykdommen ville føre til en progresjonsrate på 5 % uten kun strålebehandling, øker effekten til 98 %.

Rekrutteringen av alle 35 pasienter (32 pasienter pluss 10 % frafall) bør gjennomføres innen 12 måneder. Strålebehandlingsperioden vil være 6-6,5 uker, og oppfølgingsperioden 6 uker. Dette tilsvarer en total kjøretid for prøveperioden på omtrent 15 måneder.