Bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetika a farmakodynamika dlouhodobého podávání mitapivatu u pacientů se stabilní srpkovitou anémií: Rozšíření pilotní studie fáze I mitapivatu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Subjekty, které dokončily studii 19H0097, budou nejprve prověřeny na způsobilost. Kritéria způsobilosti jsou shodná s výjimkou kritérií 1.4, 2.2 a 2.3.p. Pokud se některý z 15 subjektů, kteří dokončili studii 19H0097, nemůže zúčastnit nebo dokončit aktuální prodlouženou studii (definovanou jako dokončení 24 týdnů léčby studovaným lékem, aby bylo možné posoudit primární cílový bod), pak další noví jedinci na (SqrRoot) jsem na léčbu mitapivatem

mohou být přihlášeni k jejich nahrazení.

Subjekty se zapíší do studie a podstoupí screening. Subjekty, které během screeningu nesplňují žádné z následujících kritérií, neobdrží studijní intervenci, ale budou započítány do přírůstku studie. Selhání obrazovky lze později znovu zkontrolovat.

Aby se jednotlivec mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

• 1.1 Poskytněte podepsaný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu studie, včetně screeningových postupů.
• 1.2 Věk mezi 18-70 lety
• 1.3 Jednoznačná diagnóza HbSS potvrzená elektroforézou hemoglobinu provedenou u pacientů nejméně 90 dnů po krevní transfuzi, pokud byla transfuze dříve podána, nebo genotypizace DNA
• 1.4 Žádná transfuze během 12 týdnů před podpisem souhlasu nebo nepřítomnost Hb A při analýze hemoglobinu (pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie; HPLC)

• 1.5 Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno:

  • A. Sérová aspartátaminotransferáza (AST)
  • b. Sérový kreatinin 1,25 x ULN, pak musí být rychlost glomerulární filtrace (na základě kreatininu) >=60 ml/min.
  • C. Absolutní počet neutrofilů >=1,0 x 10^9 výkon/l.
  • d. Hemoglobin >= 7 g/dl
  • E. Počet krevních destiček >=100 x 10^9/l.
  • F. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas a mezinárodní normalizovaný poměr
• 1.6 U žen s reprodukčním potenciálem mít během období screeningu negativní těhotenský test v séru. Ženy s reprodukčním potenciálem jsou definovány jako sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo tubární okluzi; nebo které nebyly přirozeně postmenopauzální (tj. které neměly vůbec menstruaci po dobu alespoň 1 roku před podpisem informovaného souhlasu nesouvisejícího s hormonální antikoncepcí).
• 1.7 Ženy s reprodukčním potenciálem abstinují v rámci svého obvyklého životního stylu nebo souhlasí s používáním 2 účinných forem antikoncepce od okamžiku udělení informovaného souhlasu, během studie a po dobu 28 dnů po poslední dávce studijní léčby. Účinná forma antikoncepce je definována jako hormonální perorální antikoncepce, injekce, náplasti, intrauterinní nebo subdermální antikoncepční implantáty a bariérové ​​metody.

1.8 Být ochoten dodržovat všechny studijní postupy po dobu studia.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• 2.1 Dokumentovaný nedostatek pyruvátkinázy
• 2.2 Screeningová hladina hemoglobinu >= 11 g/dl

• 2.3 Mít významný zdravotní stav, který představuje nepřijatelné riziko pro účast ve studii a/nebo který by mohl zmást interpretaci údajů ze studie. Mezi takové závažné zdravotní stavy patří, ale nejsou omezeny na následující:

  • A. Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak [BP] >150 mmHg nebo diastolický TK >90 mmHg) refrakterní na léčbu.
  • b. Anamnéza nedávného (během 24 týdnů před podpisem souhlasu) dekompenzovaného městnavého srdečního selhání; infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris; hemoragická, embolická nebo trombotická mrtvice; hluboká žilní trombóza; nebo plicní nebo arteriální embolii.
  • C. Srdeční dysrytmie hodnocené zkoušejícím jako klinicky významné.
  • d. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci – Fredericia metoda (QTcF) >480 ms s výjimkou subjektů s blokádou pravého nebo levého raménka.
  • E. Klinicky symptomatická cholelitiáza nebo cholecystitida. Předchozí cholecystektomie není vylučující. Subjekty se symptomatickou cholelitiázou nebo cholecystitidou mohou být znovu vyšetřeny, jakmile byla porucha léčena a klinické příznaky vymizely.
  • F. Anamnéza cholestatické hepatitidy vyvolané léky.
  • G. Přetížení železem dostatečně závažné, aby vedlo ke klinické diagnóze vyšetřovatelem srdeční (např. klinicky významně narušená ejekční frakce levé komory), jaterní (např. fibróza, cirhóza) nebo pankreatické (např. diabetes) dysfunkce.
  • h. Mít diagnózu jakékoli jiné vrozené nebo získané poruchy krve nebo jakéhokoli jiného hemolytického procesu definovaného pozitivním přímým antiglobulinovým testem (DAT), kromě mírné aloimunizace v důsledku transfuzní terapie.
  • i. Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) (Ab) se známkami aktivní infekce virem hepatitidy B nebo C. Pokud je subjekt pozitivní na HCVAb, bude proveden test reverzní transkriptázy-polymerázové řetězové reakce. Subjekty s hepatitidou C mohou být znovu vyšetřeny po podání vhodné léčby hepatitidou C.
  • j. Pozitivní test na virus lidské imunodeficience 1 nebo 2 Ab.
  • k. Aktivní infekce vyžadující jakékoli použití systémových antimikrobiálních látek (parenterálních nebo perorálních) nebo stupně závažnosti >=3 (podle společných terminologických kritérií National Cancer Institute pro nežádoucí účinky) během 8 týdnů před podpisem souhlasu.
  • l. Diabetes mellitus, u kterého zkoušející usoudil, že je pod špatnou kontrolou nebo vyžaduje >3 antidiabetika, včetně inzulínu (všechny inzulíny jsou považovány za 1 lék); použití inzulínu jako takového není vyloučeno.
  • m Jakákoli primární malignita v anamnéze, s výjimkou: kurativně léčené nemelanomatózní rakoviny kůže; kurativní léčba karcinomu děložního čípku nebo prsu in situ; nebo jiný primární nádor léčený s léčebným záměrem, není přítomno žádné známé aktivní onemocnění a žádná léčba nebyla podávána během posledních 3 let.
  • n. Současná nebo nedávná historie psychiatrické poruchy, která by podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru mohla ohrozit schopnost subjektu spolupracovat při studijních návštěvách a postupech.
  • Ó. V současné době jsou zařazeni do jiného terapeutického klinického hodnocení zahrnujícího pokračující léčbu jakýmkoli zkoušeným nebo prodávaným produktem nebo placebem. Rovněž budou zvažováni jedinci s SCD užívající hydroxymočovinu nebo L-glutamin za předpokladu, že užívali nezměněnou dávku hydroxymočoviny nebo L-glutaminu po dobu 12 týdnů před podpisem souhlasu. Použití novějších terapií SCD voxelotorem nebo crizanlizumabem nebude v této studii povoleno a subjekty, které dostaly voxelotor nebo crizanlizumab během 12 týdnů před podpisem souhlasu, budou vyloučeny.
  • p. Do 12 týdnů před podepsáním souhlasu se vystavte jakémukoli zkoušenému léku (jinému než současnému léku, mitapivatu), zařízení nebo invazivnímu postupu. Všechny nevyšetřovací invazivní postupy do 12 týdnů od podpisu souhlasu mohou být považovány za potenciální vylučovací kritéria podle uvážení PI.
  • q. Prodělali jste předchozí transplantaci kostní dřeně nebo kmenových buněk.
  • r. V současné době jste těhotná nebo kojíte.
  • s. V současné době dostáváte produkty, které jsou silnými inhibitory CYP3A4/5, které nebyly zastaveny po dobu (Bullet) 5 dnů nebo v časovém rámci ekvivalentním 5 poločasům (podle toho, co je delší), nebo silnými induktory CYP3A4, které nebyly zastaveny po dobu (Bullet) 28 dní nebo časový rámec odpovídající 5 poločasům (podle toho, co je delší), před podpisem souhlasu.
  • t. V současné době dostávají látky stimulující krvetvorbu (např. erytropoetiny, faktory stimulující kolonie granulocytů, trombopoetiny), které nebyly vysazeny po dobu alespoň 90 dnů před podpisem souhlasu.
  • u Máte v anamnéze alergii na sulfonamidy, pokud je charakterizována akutní hemolytickou anémií, poškozením jater vyvolaným léky, anafylaxí, vyrážkou typu erythema multiforme nebo Stevens-Johnsonovým syndromem, cholestatická hepatitida nebo jiné závažné klinické projevy.
  • v. Máte v anamnéze alergii na mitapivat nebo jeho pomocné látky (mikrokrystalická celulóza, sodná sůl kroskarmelózy, stearylfumarát sodný a mannitol).