A Mitapivat hosszú távú adagolásának biztonságossága, tolerálhatósága, farmakokinetikája és farmakodinámiája stabil sarlósejtes betegségben szenvedő alanyoknál: A Mitapivat I. fázisú kísérleti vizsgálatának kiterjesztése

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• A 19H0097. számú tanulmányt befejező alanyok alkalmasságát először átvizsgálják. A jogosultsági feltételek megegyeznek az 1.4, 2.2 és 2.3.p kritériumok kivételével. Ha a 19H0097 vizsgálatot befejező 15 alany közül bármelyik nem tud részt venni vagy befejezni a jelenlegi kiterjesztett vizsgálatot (a definíció szerint 24 hetes vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés az elsődleges végpont értékelése érdekében), akkor további új alanyok na(SqrRoot) ve mitapivat kezelésre

pótlásukra beiratkozhatnak.

Az alanyok beiratkoznak a vizsgálatba, és szűrésen esnek át. Azok az alanyok, akik a szűrés során nem felelnek meg az alábbi kritériumok egyikének sem, nem részesülnek vizsgálati beavatkozásban, de beleszámítanak a vizsgálati eredménybe. A képernyőhibák egy későbbi időpontban újraszűrhetők.

Ahhoz, hogy részt vehessen ebben a vizsgálatban, egy személynek meg kell felelnie az alábbi feltételek mindegyikének:

• 1.1 Bármilyen vizsgálati eljárás elvégzése előtt aláírt írásos beleegyező nyilatkozatot kell adni, beleértve a szűrési eljárásokat is.
• 1.2 Életkor 18-70 év
• 1.3 A HbSS egyértelmű diagnózisa, amelyet hemoglobin-elektroforézis igazolt a betegeken legalább 90 nappal a vérátömlesztés után, ha korábban transzfundált, vagy DNS-genotipizálás
• 1.4 Nincs transzfúzió a beleegyezés aláírása előtti 12 hétben, vagy a Hb A hiánya a hemoglobin analízis során (nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával; HPLC)

• 1.5 Rendelkezik megfelelő szervműködéssel, az alábbiak szerint:

  • a. Szérum aszpartát-aminotranszferáz (AST)
  • b. A szérum kreatinin 1,25 x ULN, majd a glomeruláris filtrációs sebességnek (kreatinin alapján) >=60 ml/percnek kell lennie.
  • c. Abszolút neutrofilszám >=1,0 x 10^9 teljesítmény/l.
  • d. Hemoglobin >= 7 g/dl
  • e. Thrombocytaszám >=100 x 10^9/l.
  • f. Aktivált parciális tromboplasztin idő és nemzetközi normalizált arány
• 1.6 Reproduktív potenciálú nők esetében a szűrési időszak alatt negatív szérum terhességi tesztet kell végezni. A szaporodási potenciállal rendelkező nők olyan ivarérett nők, akik nem estek át méheltávolításon, kétoldali peteeltávolításon vagy petevezeték elzáródáson; vagy akik természetesen nem voltak posztmenopauzában (vagyis akiknek a hormonális fogamzásgátlással nem kapcsolatos tájékozott beleegyező nyilatkozatának aláírását megelőző 1 évben egyáltalán nem volt menstruációja).
• 1.7 A szaporodási potenciállal rendelkező nők szokásos életmódjuk részeként tartózkodjanak absztinenstől, vagy vállaljanak két hatékony fogamzásgátlási módot a tájékozott beleegyezés időpontjától, a vizsgálat alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 28 napig. A fogamzásgátlás hatékony formája a hormonális orális fogamzásgátlók, injekciós készítmények, tapaszok, méhen belüli vagy szubdermális fogamzásgátló implantátumok és barrier módszerek.

1.8 Legyen hajlandó minden vizsgálati eljárást betartani a tanulmány időtartama alatt.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• 2.1 Dokumentált piruvát-kináz-hiány
• 2.2 A hemoglobinszint szűrése >= 11 g/dl

• 2.3 Jelentős egészségügyi állapota van, amely elfogadhatatlan kockázatot jelent a vizsgálatban való részvételre, és/vagy amely megzavarhatja a vizsgálati adatok értelmezését. Ilyen jelentős egészségügyi állapotok többek között, de nem kizárólag a következők:

  • a. Gyengén kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás [BP] >150 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás >90 Hgmm), amely ellenáll az orvosi kezelésnek.
  • b. A közelmúltban (a hozzájárulás aláírását megelőző 24 héten belül) dekompenzált pangásos szívelégtelenség anamnézisében; szívinfarktus vagy instabil angina pectoris; vérzéses, embóliás vagy trombózisos stroke; mélyvénás trombózis; vagy tüdő- vagy artériás embólia.
  • c. A vizsgáló által klinikailag jelentősnek ítélt szívritmuszavarok.
  • d. Szívritmus-korrigált QT-intervallum – Fredericia-módszer (QTcF) >480 msec, kivéve a jobb vagy bal oldali köteg-elágazás blokkolását.
  • e. Klinikai tünetekkel járó cholelithiasis vagy epehólyag-gyulladás. A korábbi cholecystectomia nem kizáró ok. A tünetekkel járó epehólyag-gyulladásban vagy epehólyag-gyulladásban szenvedő alanyok a rendellenesség kezelése és a klinikai tünetek megszűnése után újra szűrhetők.
  • f. Gyógyszer okozta cholestaticus hepatitis anamnézisében.
  • g. A vas túlterhelése elég súlyos ahhoz, hogy a vizsgáló a szív (pl. klinikailag szignifikánsan károsodott bal kamrai ejekciós frakció), máj (pl. fibrózis, cirrhosis) vagy hasnyálmirigy (pl. cukorbetegség) diszfunkció klinikai diagnózisát eredményezze.
  • h. Bármilyen más veleszületett vagy szerzett vérrendellenesség, vagy bármely más hemolitikus folyamat, amelyet pozitív direkt antiglobulin teszt (DAT) határoz meg, kivéve a transzfúziós terápia következtében kialakuló enyhe alloimmunizációt.
  • én. Pozitív teszt hepatitis B felületi antigénre vagy hepatitis C vírus (HCV) antitestre (Ab) aktív hepatitis B vagy C vírusfertőzés jeleivel. Ha az alany HCVAb pozitív, akkor reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakció tesztet kell végezni. A hepatitis C-ben szenvedő betegek megfelelő hepatitis C kezelést követően újra szűrhetők.
  • j. Pozitív teszt a humán immundeficiencia vírus 1 vagy 2 Ab-ra.
  • k. Aktív fertőzés, amely szisztémás antimikrobiális szerek (parenterális vagy orális) alkalmazását igényli, vagy súlyossági fokozata >=3 (a Nemzeti Rákkutató Intézet mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumai szerint) a hozzájárulás aláírása előtt 8 héten belül.
  • l. Diabetes mellitus, amelyet a vizsgáló rosszul kontrollált, vagy több mint 3 antidiabetikus szert igényel, beleértve az inzulint (minden inzulin 1 szernek minősül); az inzulin használata önmagában nem kizáró ok.
  • m. Bármilyen elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve: gyógyítólag kezelt nem melanomás bőrrák; gyógyítólag kezelt méhnyak- vagy emlőkarcinóma in situ; vagy más, gyógyító szándékkal kezelt primer daganat, nincs ismert aktív betegség, és nem kapott kezelést az elmúlt 3 évben.
  • n. Jelenlegi vagy közelmúltbeli pszichiátriai rendellenesség, amely a vizsgáló vagy az orvosi megfigyelő véleménye szerint veszélyeztetheti az alanynak a tanulmányi látogatások és eljárások során való együttműködési képességét.
  • o. Jelenleg egy másik terápiás klinikai vizsgálatban vesznek részt, amely folyamatban lévő terápiát foglal magában bármely vizsgált vagy forgalomba hozott termékkel vagy placebóval. A hidroxi-karbamidot vagy L-glutamint szedő SCD alanyokat is figyelembe kell venni, feltéve, hogy a beleegyezés aláírása előtt 12 hétig változatlan dózisú hidroxi-karbamidot vagy LGlutamint kaptak. Az újabb SCD-terápiák, voxelotor vagy crizanlizumab használata nem engedélyezett ebben a vizsgálatban, és kizárásra kerülnek azok az alanyok, akik voxelotort vagy crizanlizumabot kaptak a hozzájárulás aláírását megelőző 12 héten belül.
  • p. A hozzájárulás aláírása előtt 12 héten belül bármilyen vizsgálati gyógyszerrel (kivéve a jelenlegi gyógyszerrel, mitapivattal), eszközzel vagy invazív eljárással kell érintkeznie. A beleegyezés aláírását követő 12 héten belül minden nem vizsgálati invazív eljárás potenciális kizárási kritériumnak tekinthető a PI mérlegelése szerint.
  • q. Korábban csontvelő- vagy őssejt-átültetésen esett át.
  • r. Jelenleg terhes vagy szoptat.
  • s. Jelenleg olyan termékeket kapnak, amelyek erős CYP3A4/5 inhibitorok, amelyeket nem hagytak abba (Bullet) 5 napig vagy 5 felezési időnek megfelelő ideig (amelyik hosszabb), vagy olyan erős CYP3A4 induktorokat kap, amelyeket nem hagytak abba (Bullet)28 nap vagy 5 felezési időnek megfelelő időkeret (amelyik hosszabb), a hozzájárulás aláírása előtt.
  • t. Jelenleg olyan vérképzőszervi stimuláló szereket (pl. eritropoietint, granulocita telep-stimuláló faktort, trombopoietint) kapnak, amelyeket a hozzájárulás aláírása előtt legalább 90 napig nem hagytak abba.
  • u. Volt már szulfonamid-allergiája, ha akut hemolitikus vérszegénység, gyógyszer okozta májkárosodás, anafilaxia, erythema multiforme típusú kiütés vagy Stevens-Johnson-szindróma, cholestaticus hepatitis vagy más súlyos klinikai tünetek jellemezték.
  • v. Ha kórtörténetében allergiás a mitapivatra vagy segédanyagaira (mikrokristályos cellulóz, kroszkarmellóz-nátrium, nátrium-sztearil-fumarát és mannit).