Sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica del dosaggio a lungo termine di mitapivat in soggetti con anemia falciforme stabile: estensione di uno studio pilota di fase I su mitapivat

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I soggetti che completano lo studio 19H0097 verranno prima sottoposti a screening per l'idoneità. I criteri di ammissibilità sono identici ad eccezione dei criteri 1.4, 2.2 e 2.3.p. Se uno qualsiasi dei 15 soggetti che completano lo studio 19H0097 non è in grado di partecipare o completare l'attuale studio di estensione (definito come il completamento di 24 settimane di trattamento con il farmaco oggetto dello studio per consentire la valutazione dell'endpoint primario), allora ulteriori nuovi soggetti na(SqrRoot) ve al trattamento mitapivat

possono essere iscritti per sostituirli.

I soggetti si iscriveranno allo studio e saranno sottoposti a screening. I soggetti che non soddisfano nessuno dei seguenti criteri durante lo screening non riceveranno l'intervento dello studio ma verranno conteggiati per l'accantonamento dello studio. Gli errori dello schermo possono essere riesaminati in un secondo momento.

Per poter partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

• 1.1 Avere fornito il consenso informato scritto firmato prima di eseguire qualsiasi procedura di studio, comprese le procedure di screening.
• 1.2 Età compresa tra 18 e 70 anni
• 1.3 Diagnosi inequivocabile di HbSS confermata da elettroforesi dell'emoglobina eseguita su pazienti almeno 90 giorni dopo una trasfusione di sangue se precedentemente trasfusi, o genotipizzazione del DNA
• 1.4 Nessuna trasfusione nelle 12 settimane precedenti la firma del consenso o assenza di Hb A all'analisi dell'emoglobina (mediante cromatografia liquida ad alta prestazione; HPLC)

• 1.5 Avere una funzione organica adeguata, come definita da:

  • un. Aspartato aminotransferasi sierica (AST)
  • b. Creatinina sierica 1,25 x ULN, quindi la velocità di filtrazione glomerulare (basata sulla creatinina) deve essere >=60 mL/min.
  • c. Conta assoluta dei neutrofili >=1,0 x 10^9potenza/L.
  • d. Emoglobina >= 7 g/dL
  • e. Conta piastrinica >=100 x 10^9/L.
  • f. Tempo di tromboplastina parziale attivata e rapporto internazionale normalizzato
• 1.6 Per le donne con potenziale riproduttivo, sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo durante il periodo di screening. Le donne con potenziale riproduttivo sono definite come donne sessualmente mature che non sono state sottoposte a isterectomia, ovariectomia bilaterale o occlusione tubarica; o che non sono state naturalmente in postmenopausa (cioè, che non hanno avuto le mestruazioni per almeno 1 anno prima della firma del consenso informato non correlato alla contraccezione ormonale).
• 1.7 Per le donne con potenziale riproduttivo essere astinenti come parte del loro stile di vita abituale o accettare di utilizzare 2 forme efficaci di contraccezione dal momento del consenso informato, durante lo studio e per 28 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Una forma efficace di contraccezione è definita come contraccettivi orali ormonali, iniettabili, cerotti, impianti contraccettivi intrauterini o subdermici e metodi di barriera.

1.8 Essere disposti a rispettare tutte le procedure dello studio per la durata dello studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• 2.1 Deficit documentato di piruvato chinasi
• 2.2 Controllo del livello di emoglobina >= 11 g/dL

• 2.3 Avere una condizione medica significativa che conferisce un rischio inaccettabile alla partecipazione allo studio e/o che potrebbe confondere l'interpretazione dei dati dello studio. Tali condizioni mediche significative includono, ma non sono limitate a quanto segue:

  • un. Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica [PA] >150 mmHg o PA diastolica >90 mmHg) refrattaria alla gestione medica.
  • b. Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia scompensata recente (entro 24 settimane prima della firma del consenso); infarto del miocardio o angina pectoris instabile; ictus emorragico, embolico o trombotico; trombosi venosa profonda; o embolia polmonare o arteriosa.
  • c. Aritmie cardiache giudicate clinicamente significative dallo sperimentatore.
  • d. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca-metodo di Fredericia (QTcF) >480 msec ad eccezione dei soggetti con blocco di branca destro o sinistro.
  • e. Colelitiasi clinicamente sintomatica o colecistite. Una precedente colecistectomia non è esclusa. I soggetti con colelitiasi o colecistite sintomatica possono essere riesaminati una volta che il disturbo è stato trattato e i sintomi clinici si sono risolti.
  • f. Storia di epatite colestatica indotta da farmaci.
  • g. Sovraccarico di ferro sufficientemente grave da determinare una diagnosi clinica da parte dello sperimentatore di disfunzione cardiaca (ad esempio, frazione di eiezione ventricolare sinistra compromessa clinicamente significativa), epatica (ad esempio, fibrosi, cirrosi) o pancreatica (ad esempio, diabete).
  • h. Avere una diagnosi di qualsiasi altra malattia del sangue congenita o acquisita, o qualsiasi altro processo emolitico come definito da un test antiglobulinico diretto positivo (DAT), ad eccezione della lieve allo-immunizzazione come conseguenza della terapia trasfusionale.
  • io. Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'anticorpo (Ab) del virus dell'epatite C (HCV) con segni di infezione attiva da virus dell'epatite B o C. Se il soggetto è positivo per HCVAb, verrà condotto un test di reazione a catena della trascrittasi inversa-polimerasi. I soggetti con epatite C possono essere sottoposti a un nuovo screening dopo aver ricevuto un trattamento appropriato per l'epatite C.
  • j. Test positivo per virus dell'immunodeficienza umana 1 o 2 Ab.
  • K. Infezione attiva che richiede l'uso di agenti antimicrobici sistemici (parenterali o orali) o Grado> = 3 di gravità (secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi del National Cancer Institute) entro 8 settimane prima della firma del consenso.
  • l. Diabete mellito giudicato sotto scarso controllo dallo sperimentatore o che richiede > 3 agenti antidiabetici, inclusa l'insulina (tutte le insuline sono considerate 1 agente); l'uso di insulina di per sé non è esclusivo.
  • m. Anamnesi di qualsiasi tumore maligno primario, ad eccezione di: cancro della pelle non melanomatoso trattato in modo curativo; carcinoma cervicale o mammario trattato in modo curativo in situ; o altro tumore primario trattato con intento curativo, nessuna malattia attiva nota presente e nessun trattamento somministrato negli ultimi 3 anni.
  • n. Storia attuale o recente di disturbo psichiatrico che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, potrebbe compromettere la capacità del soggetto di collaborare con le visite e le procedure dello studio.
  • o. Sono attualmente arruolati in un altro studio clinico terapeutico che prevede una terapia in corso con qualsiasi prodotto sperimentale o commercializzato o placebo. Verranno presi in considerazione anche soggetti con SCD in idrossiurea o L-glutammina, a condizione che abbiano assunto una dose invariata di idrossiurea o L-glutammina per 12 settimane prima della firma del consenso. L'uso delle nuove terapie SCD voxelotor o crizanlizumab non sarà consentito in questo studio e saranno esclusi i soggetti che hanno ricevuto voxelotor o crizanlizumab nelle 12 settimane precedenti la firma del consenso.
  • p. Avere esposizione a qualsiasi farmaco sperimentale (diverso dall'attuale farmaco, mitapivat), dispositivo o procedura invasiva entro 12 settimane prima della firma del consenso. Tutte le procedure invasive non investigative entro 12 settimane dalla firma del consenso possono essere considerate un potenziale criterio di esclusione a discrezione del PI.
  • q. Hanno avuto un precedente trapianto di midollo osseo o di cellule staminali.
  • r. Sono attualmente in stato di gravidanza o allattamento.
  • S. Stanno attualmente ricevendo prodotti che sono forti inibitori del CYP3A4/5 che non sono stati interrotti per (Bullet) 5 giorni o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo), o forti induttori del CYP3A4 che non sono stati interrotti per (Bullet) 28 giorni o un periodo di tempo equivalente a 5 emivite (qualunque sia il più lungo), prima della firma del consenso.
  • t. Stanno attualmente ricevendo agenti stimolanti ematopoietici (ad es. Eritropoietine, fattori stimolanti le colonie di granulociti, trombopoietine) che non sono stati interrotti per una durata di almeno 90 giorni prima della firma del consenso.
  • tu. Avere una storia di allergia ai sulfamidici se caratterizzata da anemia emolitica acuta, danno epatico indotto da farmaci, anafilassi, eruzione cutanea di tipo eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson, epatite colestatica o altre gravi manifestazioni cliniche.
  • v. Avere una storia di allergia al mitapivat o ai suoi eccipienti (cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, sodio stearil fumarato e mannitolo).