Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica da Dosagem de Mitapivat a Longo Prazo em Indivíduos com Doença Falciforme Estável: Uma Extensão de um Estudo Piloto de Fase I de Mitapivat

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os indivíduos que concluírem o Estudo 19H0097 serão primeiro avaliados quanto à elegibilidade. Os critérios de elegibilidade são idênticos, exceto os critérios 1.4, 2.2 e 2.3.p. Se algum dos 15 indivíduos que concluírem o estudo 19H0097 não puder participar ou concluir o estudo de extensão atual (definido como completar 24 semanas de tratamento com o medicamento do estudo para permitir a avaliação do endpoint primário), então novos indivíduos adicionais na(SqrRoot) tratamento ve to mitapivat

podem ser inscritos para substituí-los.

Os indivíduos se inscreverão no estudo e passarão por uma triagem. Os indivíduos que não atenderem a nenhum dos critérios a seguir durante a triagem não receberão a intervenção do estudo, mas serão contados para o acúmulo do estudo. Falhas de tela podem ser reavaliadas posteriormente.

Para ser elegível para participar deste estudo, um indivíduo deve atender a todos os seguintes critérios:

• 1.1 Ter fornecido consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento do estudo, incluindo procedimentos de triagem.
• 1.2 Idade entre 18-70 anos
• 1.3 Diagnóstico inequívoco de HbSS confirmado por eletroforese de hemoglobina realizada em pacientes pelo menos 90 dias após transfusão de sangue, se previamente transfundido, ou genotipagem de DNA
• 1.4 Nenhuma transfusão nas 12 semanas anteriores à assinatura do consentimento ou ausência de Hb A na análise de hemoglobina (por cromatografia líquida de alta eficiência; HPLC)

• 1.5 Ter função orgânica adequada, conforme definido por:

  • uma. Aspartato aminotransferase sérica (AST)
  • b. Creatinina sérica 1,25 x LSN, então a taxa de filtração glomerular (com base na creatinina) deve ser >=60 mL/min.
  • c. Contagem absoluta de neutrófilos >=1,0 x 10^9potência/L.
  • d. Hemoglobina >= 7 g/dL
  • e. Contagem de plaquetas >=100 x 10^9/L.
  • f. Tempo de tromboplastina parcial ativada e razão normalizada internacional
• 1.6 Para mulheres com potencial reprodutivo, teste de gravidez sérico negativo durante o período de triagem. Mulheres com potencial reprodutivo são definidas como mulheres sexualmente maduras que não foram submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou oclusão tubária; ou que não tenham estado naturalmente na pós-menopausa (ou seja, que não tenham menstruado durante pelo menos 1 ano antes de assinar o consentimento informado não relacionado à contracepção hormonal).
• 1.7 Para mulheres com potencial reprodutivo, abster-se como parte de seu estilo de vida habitual ou concordar em usar 2 formas eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado, durante o estudo e por 28 dias após a última dose do tratamento do estudo. Uma forma eficaz de contracepção é definida como contraceptivos orais hormonais, injetáveis, adesivos, implantes contraceptivos intrauterinos ou subdérmicos e métodos de barreira.

1.8 Esteja disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo durante o estudo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• 2.1 Deficiência de piruvato quinase documentada
• 2.2 Rastreio do nível de hemoglobina >= 11 g/dL

• 2.3 Ter uma condição médica significativa que confira um risco inaceitável à participação no estudo e/ou que possa confundir a interpretação dos dados do estudo. Tais condições médicas significativas incluem, mas não estão limitadas ao seguinte:

  • uma. Hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica [PA] >150 mmHg ou PA diastólica >90 mmHg) refratária ao tratamento médico.
  • b. História de insuficiência cardíaca congestiva descompensada recente (dentro de 24 semanas antes da assinatura do consentimento); infarto do miocárdio ou angina pectoris instável; acidente vascular cerebral hemorrágico, embólico ou trombótico; trombose venosa profunda; ou embolia pulmonar ou arterial.
  • c. Arritmias cardíacas consideradas clinicamente significativas pelo investigador.
  • d. Frequência cardíaca corrigida pelo método de intervalo QT-Fredericia (QTcF) >480 mseg, com exceção de indivíduos com bloqueio de ramo direito ou esquerdo.
  • e. Colelitíase clinicamente sintomática ou colecistite. A colecistectomia prévia não é excludente. Indivíduos com colelitíase ou colecistite sintomática podem ser reavaliados assim que o distúrbio for tratado e os sintomas clínicos forem resolvidos.
  • f. História de hepatite colestática induzida por drogas.
  • g. Sobrecarga de ferro suficientemente grave para resultar em um diagnóstico clínico pelo investigador de disfunção cardíaca (por exemplo, fração de ejeção do ventrículo esquerdo clinicamente significativa), hepática (por exemplo, fibrose, cirrose) ou pancreática (por exemplo, diabetes).
  • h. Ter um diagnóstico de qualquer outro distúrbio sanguíneo congênito ou adquirido, ou qualquer outro processo hemolítico definido por um teste direto de antiglobulina (DAT) positivo, exceto aloimunização leve como consequência da terapia transfusional.
  • eu. Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B ou anticorpo (Ab) do vírus da hepatite C (HCV) com sinais de infecção ativa pelo vírus da hepatite B ou C. Se o sujeito for positivo para HCVAb, será realizado um teste de reação em cadeia da polimerase com transcriptase reversa. Indivíduos com hepatite C podem ser rastreados novamente após receber tratamento adequado para hepatite C.
  • j. Teste positivo para vírus da imunodeficiência humana 1 ou 2 Ab.
  • k. Infecção ativa que requer qualquer uso de agentes antimicrobianos sistêmicos (parenteral ou oral) ou Grau >=3 em gravidade (de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) dentro de 8 semanas antes da assinatura do consentimento.
  • eu. Diabetes mellitus considerado mal controlado pelo investigador ou requerendo > 3 agentes antidiabéticos, incluindo insulina (todas as insulinas são consideradas 1 agente); o uso de insulina per se não é excludente.
  • m. História de qualquer malignidade primária, com exceção de: câncer de pele não melanoma tratado curativamente; carcinoma in situ do colo do útero ou da mama tratado curativamente; ou outro tumor primário tratado com intenção curativa, nenhuma doença ativa conhecida presente e nenhum tratamento administrado durante os últimos 3 anos.
  • n. História atual ou recente de transtorno psiquiátrico que, na opinião do investigador ou do monitor médico, pode comprometer a capacidade do sujeito de cooperar com as consultas e procedimentos do estudo.
  • o. Esteja atualmente inscrito em outro ensaio clínico terapêutico envolvendo terapia em andamento com qualquer produto experimental ou comercializado ou placebo. Indivíduos com SCD em hidroxiureia ou L-glutamina também serão considerados, desde que tenham estado em uma dose inalterada de hidroxiureia ou LGlutamina por 12 semanas antes de assinar o consentimento. O uso das novas terapias para SCD voxelotor ou crizanlizumab não será permitido neste estudo, e os indivíduos que receberam voxelotor ou crizanlizumab nas 12 semanas anteriores à assinatura do consentimento serão excluídos.
  • pág. Ter exposição a qualquer medicamento experimental (que não seja o medicamento atual, mitapivat), dispositivo ou procedimento invasivo dentro de 12 semanas antes da assinatura do consentimento. Todos os procedimentos invasivos não investigativos dentro de 12 semanas após a assinatura do consentimento podem ser considerados como um possível critério de exclusão a critério do PI.
  • q. Teve um transplante anterior de medula óssea ou células-tronco.
  • r. Está atualmente grávida ou amamentando.
  • s. Estão atualmente recebendo produtos que são inibidores fortes de CYP3A4/5 que não foram interrompidos por (Bullet) 5 dias ou um período de tempo equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo) ou indutores fortes de CYP3A4 que não foram interrompidos por (Bullet) 28 dias ou um prazo equivalente a 5 meias-vidas (o que for mais longo), antes de assinar o consentimento.
  • t. Estão atualmente recebendo agentes estimulantes hematopoiéticos (por exemplo, eritropoietinas, fatores estimulantes de colônias de granulócitos, trombopoietinas) que não foram interrompidos por um período de pelo menos 90 dias antes da assinatura do consentimento.
  • você. Tem história de alergia a sulfonamidas se caracterizada por anemia hemolítica aguda, lesão hepática induzida por drogas, anafilaxia, erupção cutânea do tipo eritema multiforme ou síndrome de Stevens-Johnson, hepatite colestática ou outras manifestações clínicas graves.
  • v. Tem histórico de alergia ao mitapivat ou seus excipientes (celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearil fumarato de sódio e manitol).