Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de la dosificación a largo plazo de mitapivat en sujetos con enfermedad de células falciformes estable: una extensión de un estudio piloto de fase I de mitapivat

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los sujetos que completen el Estudio 19H0097 serán evaluados primero para determinar su elegibilidad. Los criterios de elegibilidad son idénticos con la excepción de los criterios 1.4, 2.2 y 2.3.p. Si alguno de los 15 sujetos que completaron el estudio 19H0097 no puede participar o completar el estudio de extensión actual (definido como completar 24 semanas de tratamiento con el fármaco del estudio para permitir la evaluación del criterio principal de valoración), entonces nuevos sujetos adicionales na(SqrRoot) ve al tratamiento con mitapivat

pueden ser inscritos para reemplazarlos.

Los sujetos se inscribirán en el estudio y se someterán a una evaluación. Los sujetos que no cumplan con ninguno de los siguientes criterios durante la selección no recibirán la intervención del estudio, pero se contarán para la acumulación del estudio. Las fallas de la pantalla se pueden volver a evaluar en un momento posterior.

Para ser elegible para participar en este estudio, una persona debe cumplir con todos los siguientes criterios:

• 1.1 Haber proporcionado un consentimiento informado por escrito firmado antes de realizar cualquier procedimiento de estudio, incluidos los procedimientos de detección.
• 1.2 Edad entre 18-70 años
• 1.3 Diagnóstico inequívoco de HbSS confirmado por electroforesis de hemoglobina realizada en pacientes al menos 90 días después de una transfusión de sangre si se transfundió previamente, o genotipado de ADN
• 1.4 Sin transfusión en las 12 semanas anteriores a la firma del consentimiento, o ausencia de Hb A en el análisis de hemoglobina (por cromatografía líquida de alta resolución; HPLC)

• 1.5 Tener una función adecuada de los órganos, según lo definido por:

  • una. Aspartato aminotransferasa sérica (AST)
  • b. Creatinina sérica 1,25 x ULN, luego la tasa de filtración glomerular (basada en la creatinina) debe ser >=60 ml/min.
  • C. Recuento absoluto de neutrófilos >=1,0 x 10^9potencia/L.
  • d. Hemoglobina >= 7 g/dL
  • mi. Recuento de plaquetas >=100 x 10^9/L.
  • F. Tiempo de tromboplastina parcial activada y razón internacional normalizada
• 1.6 Para mujeres con potencial reproductivo, tener una prueba de embarazo en suero negativa durante el período de selección. Las mujeres con potencial reproductivo se definen como mujeres sexualmente maduras que no se han sometido a una histerectomía, ovariectomía bilateral u oclusión tubárica; o que no han sido posmenopáusicas naturales (es decir, que no han menstruado en absoluto durante al menos el año anterior a la firma del consentimiento informado no relacionado con la anticoncepción hormonal).
• 1.7 Para las mujeres con potencial reproductivo abstenerse como parte de su estilo de vida habitual, o aceptar usar 2 métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de dar su consentimiento informado, durante el estudio y durante los 28 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Una forma eficaz de anticoncepción se define como anticonceptivos orales hormonales, inyectables, parches, implantes anticonceptivos intrauterinos o subdérmicos y métodos de barrera.

1.8 Estar dispuesto a cumplir con todos los procedimientos del estudio durante la duración del estudio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• 2.1 Deficiencia documentada de piruvato quinasa
• 2.2 Nivel de hemoglobina de detección >= 11 g/dL

• 2.3 Tener una afección médica significativa que confiera un riesgo inaceptable para participar en el estudio y/o que pueda confundir la interpretación de los datos del estudio. Dichas condiciones médicas significativas incluyen, entre otras, las siguientes:

  • una. Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica [PA] >150 mmHg o PA diastólica >90 mmHg) refractaria al tratamiento médico.
  • b. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva descompensada reciente (dentro de las 24 semanas anteriores a la firma del consentimiento); infarto de miocardio o angina de pecho inestable; accidente cerebrovascular hemorrágico, embólico o trombótico; trombosis venosa profunda; o embolia pulmonar o arterial.
  • C. Arritmias cardíacas consideradas clínicamente significativas por el investigador.
  • d. Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca-método de Fredericia (QTcF) >480 ms con la excepción de sujetos con bloqueo de rama derecha o izquierda.
  • mi. Colelitiasis o colecistitis clínicamente sintomática. La colecistectomía previa no es excluyente. Los sujetos con colelitiasis o colecistitis sintomática pueden volver a examinarse una vez que se haya tratado el trastorno y se hayan resuelto los síntomas clínicos.
  • F. Antecedentes de hepatitis colestásica inducida por fármacos.
  • gramo. Sobrecarga de hierro lo suficientemente grave como para dar lugar a un diagnóstico clínico por parte del investigador de disfunción cardíaca (p. ej., alteración de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo clínicamente significativa), hepática (p. ej., fibrosis, cirrosis) o pancreática (p. ej., diabetes).
  • H. Tener diagnóstico de cualquier otro trastorno sanguíneo congénito o adquirido, o cualquier otro proceso hemolítico definido por una prueba de antiglobulina directa (DAT) positiva, excepto aloinmunización leve como consecuencia de la terapia transfusional.
  • i. Prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B o el anticuerpo (Ab) del virus de la hepatitis C (VHC) con signos de infección activa por el virus de la hepatitis B o C. Si el sujeto es positivo para HCVAb, se realizará una prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa. Los sujetos con hepatitis C pueden volver a examinarse después de recibir el tratamiento adecuado para la hepatitis C.
  • j. Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana 1 o 2 Ab.
  • k. Infección activa que requiere cualquier uso de agentes antimicrobianos sistémicos (parenterales u orales) o Grado >=3 en gravedad (según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer) dentro de las 8 semanas anteriores a la firma del consentimiento.
  • yo Diabetes mellitus considerada bajo control deficiente por el investigador o que requiere >3 agentes antidiabéticos, incluida la insulina (todas las insulinas se consideran 1 agente); el uso de insulina per se no es excluyente.
  • metro. Antecedentes de cualquier malignidad primaria, con la excepción de: cáncer de piel no melanomatoso tratado curativamente; carcinoma in situ de cuello uterino o de mama tratado curativamente; u otro tumor primario tratado con intención curativa, sin enfermedad activa conocida presente y sin tratamiento administrado durante los últimos 3 años.
  • norte. Historia actual o reciente de trastorno psiquiátrico que, en opinión del investigador o del monitor médico, podría comprometer la capacidad del sujeto para cooperar con las visitas y los procedimientos del estudio.
  • o Está actualmente inscrito en otro ensayo clínico terapéutico que implica una terapia en curso con cualquier producto o placebo en investigación o comercializado. También se considerarán los sujetos con SCD que toman hidroxiurea o L-glutamina, siempre que hayan recibido una dosis sin cambios de hidroxiurea o LGlutamina durante 12 semanas antes de firmar el consentimiento. En este estudio no se permitirá el uso de las terapias más nuevas para SCD, voxelotor o crizanlizumab, y se excluirán los sujetos que hayan recibido voxelotor o crizanlizumab en las 12 semanas anteriores a la firma del consentimiento.
  • pag. Tener exposición a cualquier fármaco en investigación (que no sea el fármaco actual, mitapivat), dispositivo o procedimiento invasivo dentro de las 12 semanas anteriores a la firma del consentimiento. Todos los procedimientos invasivos que no sean de investigación dentro de las 12 semanas posteriores a la firma del consentimiento pueden considerarse como un posible criterio de exclusión a discreción del IP.
  • q. Haber tenido un trasplante previo de médula ósea o de células madre.
  • R. Está actualmente embarazada o amamantando.
  • s. Están recibiendo actualmente productos que son inhibidores potentes de CYP3A4/5 que no se han interrumpido durante (Bullet) 5 días o un período de tiempo equivalente a 5 semividas (lo que sea más largo), o inductores potentes de CYP3A4 que no se han interrumpido durante (Bullet) 28 días o un período de tiempo equivalente a 5 vidas medias (lo que sea más largo), antes de firmar el consentimiento.
  • t. Están recibiendo actualmente agentes estimulantes hematopoyéticos (p. ej., eritropoyetinas, factores estimulantes de colonias de granulocitos, trombopoyetinas) que no han sido suspendidos durante al menos 90 días antes de firmar el consentimiento.
  • tu Tener antecedentes de alergia a las sulfonamidas si se caracteriza por anemia hemolítica aguda, daño hepático inducido por fármacos, anafilaxia, erupción de tipo eritema multiforme o síndrome de Stevens-Johnson, hepatitis colestásica u otras manifestaciones clínicas graves.
  • v. Tener antecedentes de alergia al mitapivat o sus excipientes (celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearilfumarato sódico y manitol).