Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der Langzeitdosierung von Mitapivat bei Patienten mit stabiler Sichelzellanämie: Eine Verlängerung einer Phase-I-Pilotstudie zu Mitapivat

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Probanden, die die Studie 19H0097 abschließen, werden zunächst auf Eignung geprüft. Die Auswahlkriterien sind identisch mit Ausnahme der Kriterien 1.4, 2.2 und 2.3.p. Wenn einer der 15 Probanden, die die Studie 19H0097 abschließen, nicht in der Lage ist, an der aktuellen Verlängerungsstudie teilzunehmen oder diese abzuschließen (definiert als Abschluss der 24-wöchigen Behandlung mit dem Studienmedikament, um die Bewertung des primären Endpunkts zu ermöglichen), dann zusätzliche neue Probanden na (SqrRoot) ve mitapivat Behandlung

kann eingeschrieben werden, um sie zu ersetzen.

Die Probanden werden in die Studie aufgenommen und einem Screening unterzogen. Probanden, die während des Screenings keines der folgenden Kriterien erfüllen, erhalten die Studienintervention nicht, werden jedoch auf die Studienrückstellung angerechnet. Bildschirmfehler können zu einem späteren Zeitpunkt erneut überprüft werden.

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss eine Person alle folgenden Kriterien erfüllen:

• 1.1 Vor der Durchführung von Studienverfahren, einschließlich Screening-Verfahren, eine unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.
• 1.2 Alter zwischen 18-70 Jahren
• 1.3 Eindeutige Diagnose von HbSS, bestätigt durch Hämoglobinelektrophorese, die bei Patienten mindestens 90 Tage nach einer Bluttransfusion durchgeführt wurde, falls zuvor eine Transfusion durchgeführt wurde, oder DNA-Genotypisierung
• 1.4 Keine Transfusion in den 12 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligung oder Fehlen von Hb A bei der Hämoglobinanalyse (durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie; HPLC)

• 1.5 Eine angemessene Organfunktion haben, wie definiert durch:

  • a. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST)
  • b. Serumkreatinin 1,25 x ULN, dann muss die glomeruläre Filtrationsrate (basierend auf Kreatinin) >=60 ml/min sein.
  • c. Absolute Neutrophilenzahl >=1,0 x 10^9 Leistung/L.
  • d. Hämoglobin >= 7 g/dl
  • e. Thrombozytenzahl >=100 x 10^9/L.
  • f. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit und international normalisiertes Verhältnis
• 1.6 Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss während des Untersuchungszeitraums ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie, beidseitigen Ovarektomie oder Tubenverschluss unterzogen haben; oder die nicht von Natur aus postmenopausal waren (d. h. die mindestens 1 Jahr vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung ohne Bezug zur hormonellen Empfängnisverhütung überhaupt keine Menstruation hatten).
• 1.7 Für Frauen im gebärfähigen Alter, die als Teil ihres üblichen Lebensstils abstinent sind oder ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung, während der Studie und für 28 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments der Anwendung von 2 wirksamen Formen der Empfängnisverhütung zustimmen. Eine wirksame Form der Empfängnisverhütung ist definiert als hormonelle orale Kontrazeptiva, Injektionen, Pflaster, intrauterine oder subdermale Verhütungsimplantate und Barrieremethoden.

1.8 Seien Sie bereit, alle Studienverfahren für die Dauer des Studiums einzuhalten.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• 2.1 Dokumentierter Pyruvatkinase-Mangel
• 2.2 Screening-Hämoglobinspiegel von >= 11 g/dL

• 2.3 eine signifikante Erkrankung haben, die ein unannehmbares Risiko für die Teilnahme an der Studie darstellt und/oder die Interpretation der Studiendaten verfälschen könnte. Zu solchen signifikanten Erkrankungen gehören unter anderem die folgenden:

  • a. Schlecht kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck [BP] > 150 mmHg oder diastolischer BP > 90 mmHg), der auf eine medizinische Behandlung nicht anspricht.
  • b. Vorgeschichte einer kürzlichen (innerhalb von 24 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligung) dekompensierten kongestiven Herzinsuffizienz; Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris; hämorrhagischer, embolischer oder thrombotischer Schlaganfall; tiefe Venenthrombose; oder Lungen- oder Arterienembolie.
  • c. Herzrhythmusstörungen, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant beurteilt wurden.
  • d. Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall – Methode nach Fredericia (QTcF) > 480 ms, mit Ausnahme von Patienten mit Rechts- oder Linksschenkelblock.
  • e. Klinisch symptomatische Cholelithiasis oder Cholezystitis. Eine vorherige Cholezystektomie ist nicht ausschließend. Patienten mit symptomatischer Cholelithiasis oder Cholezystitis können erneut untersucht werden, sobald die Erkrankung behandelt wurde und die klinischen Symptome abgeklungen sind.
  • f. Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten cholestatischen Hepatitis.
  • g. Eisenüberladung, die so schwerwiegend ist, dass der Prüfarzt eine klinische Diagnose einer kardialen (z. B. klinisch signifikant beeinträchtigte linksventrikuläre Ejektionsfraktion), hepatischen (z. B. Fibrose, Zirrhose) oder pankreatischen (z. B. Diabetes) Dysfunktion stellt.
  • h. Eine Diagnose einer anderen angeborenen oder erworbenen Blutkrankheit oder eines anderen hämolytischen Prozesses haben, wie durch einen positiven direkten Antiglobulintest (DAT) definiert, mit Ausnahme einer leichten Alloimmunisierung als Folge einer Transfusionstherapie.
  • ich. Positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper (Ab) mit Anzeichen einer aktiven Hepatitis-B- oder -C-Virusinfektion. Wenn der Proband positiv auf HCVAb ist, wird ein Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktionstest durchgeführt. Patienten mit Hepatitis C können nach Erhalt einer geeigneten Hepatitis-C-Behandlung erneut untersucht werden.
  • j. Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus 1 oder 2 Ab.
  • k. Aktive Infektion, die die Verwendung von systemischen antimikrobiellen Mitteln (parenteral oder oral) oder Schweregrad >= 3 (gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute) innerhalb von 8 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligung erfordert.
  • l. Diabetes mellitus, der nach Einschätzung des Prüfarztes unter schlechter Kontrolle ist oder >3 Antidiabetika erfordert, einschließlich Insulin (alle Insuline gelten als 1 Wirkstoff); Die Verwendung von Insulin per se ist nicht ausschließend.
  • m. Vorgeschichte einer primären Malignität, mit Ausnahme von: kurativ behandeltem nicht-melanomatösem Hautkrebs; kurativ behandeltes Zervix- oder Brustkarzinom in situ; oder anderer primärer Tumor, der mit kurativer Absicht behandelt wurde, keine bekannte aktive Krankheit vorliegt und keine Behandlung während der letzten 3 Jahre durchgeführt wurde.
  • n. Aktuelle oder neuere Vorgeschichte einer psychiatrischen Störung, die nach Ansicht des Ermittlers oder medizinischen Monitors die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen könnte, bei Studienbesuchen und -verfahren zu kooperieren.
  • Ö. derzeit in eine andere therapeutische klinische Studie eingeschrieben sind, die eine laufende Therapie mit einem Prüfpräparat oder vermarkteten Produkt oder Placebo umfasst. Patienten mit SCD, die Hydroxyharnstoff oder L-Glutamin einnehmen, werden ebenfalls berücksichtigt, sofern sie 12 Wochen lang vor Unterzeichnung der Einwilligung eine unveränderte Dosis von Hydroxyharnstoff oder LGlutamin erhalten haben. Die Verwendung der neueren SCD-Therapien Voxelotor oder Crizanlizumab ist in dieser Studie nicht zulässig, und Probanden, die Voxelotor oder Crizanlizumab in den 12 Wochen vor Unterzeichnung der Einwilligung erhalten haben, werden ausgeschlossen.
  • p. Exposition gegenüber einem Prüfpräparat (außer dem aktuellen Medikament, Mitapivat), einem Gerät oder einem invasiven Verfahren innerhalb von 12 Wochen vor Unterzeichnung der Zustimmung. Alle nicht zu Untersuchungszwecken durchgeführten invasiven Verfahren innerhalb von 12 Wochen nach Unterzeichnung der Einwilligung können nach Ermessen des PI als potenzielles Ausschlusskriterium betrachtet werden.
  • q. Sie hatten zuvor eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation.
  • r. derzeit schwanger sind oder stillen.
  • s. derzeit Produkte erhalten, die starke Inhibitoren von CYP3A4/5 sind, die nicht für (Bullet) 5 Tage oder einen Zeitraum von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) abgesetzt wurden, oder starke Induktoren von CYP3A4, die nicht abgesetzt wurden (Bullet) 28 Tage oder ein Zeitrahmen, der 5 Halbwertszeiten entspricht (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist), vor Unterzeichnung der Zustimmung.
  • t. Erhalten derzeit hämatopoetische Stimulanzien (z. B. Erythropoietine, Granulozytenkolonie-stimulierende Faktoren, Thrombopoietine), die nicht für eine Dauer von mindestens 90 Tagen vor Unterzeichnung der Zustimmung abgesetzt wurden.
  • u. Eine Allergie gegen Sulfonamide in der Vorgeschichte haben, wenn sie durch akute hämolytische Anämie, arzneimittelinduzierte Leberschädigung, Anaphylaxie, Hautausschlag vom Typ Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom, cholestatische Hepatitis oder andere schwerwiegende klinische Manifestationen gekennzeichnet sind.
  • v. Vorgeschichte einer Allergie gegen Mitapivat oder seine Hilfsstoffe (mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose-Natrium, Natriumstearylfumarat und Mannitol).