Sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af langvarig Mitapivat-dosering hos forsøgspersoner med stabil seglcellesygdom: En udvidelse af et fase I-pilotstudie af Mitapivat

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Emner, der gennemfører undersøgelse 19H0097, vil først blive screenet for berettigelse. Berettigelseskriterierne er identiske med undtagelse af kriterierne 1.4, 2.2 og 2.3.p. Hvis nogen af ​​de 15 forsøgspersoner, der gennemfører 19H0097-undersøgelsen, ikke er i stand til at deltage i eller fuldføre den nuværende forlængelsesundersøgelse (defineret som at gennemføre 24 ugers behandling med undersøgelseslægemiddel for at give mulighed for vurdering af det primære endepunkt), så yderligere nye forsøgspersoner na(SqrRoot) ve til mitapivat behandling

kan blive tilmeldt til at erstatte dem.

Forsøgspersoner vil tilmelde sig undersøgelsen og gennemgå screening. Forsøgspersoner, der ikke opfylder nogen af ​​følgende kriterier under screening, vil ikke modtage undersøgelsesinterventionen, men vil blive regnet med i undersøgelsens optjening. Skærmfejl kan blive screenet igen på et senere tidspunkt.

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal en person opfylde alle følgende kriterier:

• 1.1 Har givet underskrevet skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af en undersøgelsesprocedure, herunder screeningsprocedurer.
• 1.2 Alder mellem 18-70 år
• 1.3 Utvetydig diagnose af HbSS bekræftet ved hæmoglobinelektroforese udført på patienter mindst 90 dage efter en blodtransfusion, hvis tidligere transfunderet, eller DNA-genotypebestemmelse
• 1.4 Ingen transfusion i de 12 uger forud for underskrivelse af samtykke eller fravær af Hb A ved hæmoglobinanalyse (ved højtydende væskekromatografi; HPLC)

• 1.5 Have tilstrækkelig organfunktion, som defineret ved:

  • en. Serum aspartat aminotransferase (AST)
  • b. Serumkreatinin 1,25 x ULN, derefter skal glomerulær filtrationshastighed (baseret på kreatinin) være >=60 ml/min.
  • c. Absolut neutrofiltal >=1,0 x 10^9 power/L.
  • d. Hæmoglobin >= 7 g/dL
  • e. Blodpladetal >=100 x 10^9/L.
  • f. Aktiveret partiel tromboplastintid og internationalt normaliseret forhold
• 1.6 For kvinder med reproduktionspotentiale, få en negativ serumgraviditetstest i screeningsperioden. Kvinder med reproduktionspotentiale er defineret som seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral oophorektomi eller tubal okklusion; eller som ikke har været naturligt postmenopausale (dvs. som slet ikke har haft menstruation i mindst det foregående 1 år forud for underskrivelse af informeret samtykke uden relation til hormonel prævention).
• 1.7 For kvinder med reproduktionspotentiale være afholdende som en del af deres sædvanlige livsstil, eller acceptere at bruge 2 effektive former for prævention fra tidspunktet for afgivelse af informeret samtykke, under undersøgelsen og i 28 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. En effektiv form for prævention er defineret som hormonelle orale præventionsmidler, injicerbare præventionsmidler, plastre, intrauterine eller subdermale præventionsimplantater og barrieremetoder.

1.8 Vær villig til at overholde alle undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens varighed.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• 2.1 Dokumenteret pyruvatkinase-mangel
• 2.2 Screening af hæmoglobinniveau på >= 11 g/dL

• 2.3 Har en betydelig medicinsk tilstand, der giver en uacceptabel risiko for deltagelse i undersøgelsen, og/eller som kan forvirre fortolkningen af ​​undersøgelsesdataene. Sådanne væsentlige medicinske tilstande omfatter, men er ikke begrænset til, følgende:

  • en. Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk [BP] >150 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHg) resistent over for medicinsk behandling.
  • b. Anamnese med nylig (inden for 24 uger før underskrivelse af samtykke) dekompenseret kongestiv hjertesvigt; myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris; hæmoragisk, embolisk eller trombotisk slagtilfælde; dyb venøs trombose; eller lunge- eller arteriel emboli.
  • c. Hjerterytmeforstyrrelser vurderet som klinisk signifikante af investigator.
  • d. Hjertefrekvenskorrigeret QT-interval-Fredericias metode (QTcF) >480 msek med undtagelse af forsøgspersoner med højre eller venstre grenblok.
  • e. Klinisk symptomatisk kolelithiasis eller kolecystitis. Tidligere kolecystektomi er ikke udelukkende. Personer med symptomatisk kolelithiasis eller kolecystitis kan screenes igen, når lidelsen er blevet behandlet, og de kliniske symptomer er forsvundet.
  • f. Anamnese med lægemiddelinduceret kolestatisk hepatitis.
  • g. Jernoverbelastning tilstrækkelig alvorlig til at resultere i en klinisk diagnose af investigator af hjerte- (f.eks. klinisk signifikant svækket venstre ventrikulær ejektionsfraktion), lever- (f.eks. fibrose, cirrhose) eller pancreas- (f.eks. diabetes) dysfunktion.
  • h. Har en diagnose af enhver anden medfødt eller erhvervet blodsygdom eller enhver anden hæmolytisk proces som defineret ved en positiv direkte antiglobulintest (DAT), undtagen mild allo-immunisering som følge af transfusionsbehandling.
  • jeg. Positiv test for hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis C virus (HCV) antistof (Ab) med tegn på aktiv hepatitis B eller C virus infektion. Hvis forsøgspersonen er positiv for HCVAb, vil en revers transkriptase-polymerase-kædereaktionstest blive udført. Personer med hepatitis C kan genscreenes efter at have modtaget passende hepatitis C-behandling.
  • j. Positiv test for human immundefektvirus 1 eller 2 Ab.
  • k. Aktiv infektion, der kræver enhver brug af systemiske antimikrobielle midler (parenterale eller orale) eller grad >=3 i sværhedsgrad (i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) inden for 8 uger før underskrivelse af samtykke.
  • l. Diabetes mellitus vurderes at være under dårlig kontrol af investigator eller kræver >3 antidiabetika, inklusive insulin (alle insuliner betragtes som 1 middel); brug af insulin i sig selv er ikke udelukkende.
  • m. Anamnese med enhver primær malignitet, med undtagelse af: kurativt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft; kurativt behandlet cervikal eller brystcarcinom in situ; eller anden primær tumor behandlet med helbredende hensigt, ingen kendt aktiv sygdom til stede, og ingen behandling administreret i løbet af de sidste 3 år.
  • n. Nuværende eller nyere historie med psykiatrisk lidelse, der efter efterforskerens eller lægemonitorens opfattelse kunne kompromittere forsøgspersonens evne til at samarbejde med studiebesøg og procedurer.
  • o. Er i øjeblikket tilmeldt et andet terapeutisk klinisk forsøg, der involverer igangværende terapi med ethvert forsøgs- eller markedsført produkt eller placebo. SCD-personer på hydroxyurinstof eller L-glutamin vil også blive overvejet, forudsat at de har været på en uændret dosis af hydroxyurinstof eller LGlutamin i 12 uger før underskrivelse af samtykke. Brug af de nyere SCD-terapier voxelotor eller crizanlizumab vil ikke være tilladt i denne undersøgelse, og forsøgspersoner, der har modtaget voxelotor eller crizanlizumab i de 12 uger forud for underskrivelse af samtykke, vil blive udelukket.
  • s. Udsættes for ethvert forsøgslægemiddel (bortset fra det aktuelle lægemiddel, mitapivat), udstyr eller invasiv procedure inden for 12 uger før underskrivelse af samtykke. Alle ikke-efterforskningsmæssige invasive procedurer inden for 12 uger efter underskrivelse af samtykke kan betragtes som et potentielt eksklusionskriterie efter PI's skøn.
  • q. Har haft en tidligere knoglemarvs- eller stamcelletransplantation.
  • r. Er i øjeblikket gravid eller ammer.
  • s. Modtager i øjeblikket produkter, der er stærke hæmmere af CYP3A4/5, som ikke er blevet stoppet i (Bullet)5 dage eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), eller stærke inducere af CYP3A4, der ikke er blevet stoppet i (Bullet)28 dage eller en tidsramme svarende til 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), forud for underskrivelse af samtykke.
  • t. Modtager i øjeblikket hæmatopoietisk stimulerende midler (f.eks. erythropoietiner, granulocytkolonistimulerende faktorer, trombopoietiner), som ikke er blevet stoppet i mindst 90 dage før underskrivelse af samtykke.
  • u. Har en historie med allergi over for sulfonamider, hvis det er karakteriseret ved akut hæmolytisk anæmi, lægemiddelinduceret leverskade, anafylaksi, udslæt af erythema multiforme type eller Stevens-Johnsons syndrom, kolestatisk hepatitis eller andre alvorlige kliniske manifestationer.
  • v. Har en historie med allergi over for mitapivat eller dets hjælpestoffer (mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, natriumstearylfumarat og mannitol).