Bezpieczeństwo, tolerancja, farmakokinetyka i farmakodynamika długotrwałego dawkowania mitapivatu u pacjentów ze stabilną niedokrwistością sierpowatokrwinkową: rozszerzenie badania pilotażowego fazy I dotyczącego mitapivatu

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Osoby, które ukończyły badanie 19H0097, zostaną najpierw sprawdzone pod kątem kwalifikowalności. Kryteria kwalifikowalności są identyczne z wyjątkiem kryteriów 1.4, 2.2 i 2.3.p. Jeżeli którykolwiek z 15 pacjentów, którzy ukończyli badanie 19H0097, nie jest w stanie uczestniczyć lub ukończyć obecnego badania przedłużonego (zdefiniowanego jako ukończenie 24-tygodniowego leczenia badanym lekiem w celu umożliwienia oceny pierwszorzędowego punktu końcowego), wówczas dodatkowi nowi uczestnicy na(SqrRoot) ve na leczenie mitapivatem

mogą zostać zarejestrowane w celu ich zastąpienia.

Pacjenci zostaną włączeni do badania i poddani badaniu przesiewowemu. Osoby, które nie spełnią żadnego z poniższych kryteriów podczas badania przesiewowego, nie otrzymają udziału w badaniu, ale zostaną zaliczone na poczet udziału w badaniu. Awarie ekranu mogą zostać ponownie sprawdzone w późniejszym czasie.

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, osoba musi spełniać wszystkie poniższe kryteria:

• 1.1 Przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury badawczej, w tym procedur przesiewowych, przedstawili podpisaną pisemną świadomą zgodę.
• 1.2 Wiek od 18 do 70 lat
• 1.3 Jednoznaczne rozpoznanie HbSS potwierdzone elektroforezą hemoglobiny wykonaną u pacjentów co najmniej 90 dni po transfuzji krwi, jeśli była wcześniej przetaczana, lub genotypowaniem DNA
• 1.4 Brak transfuzji w ciągu 12 tygodni przed podpisaniem zgody lub brak Hb A w analizie hemoglobiny (za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej; HPLC)

• 1.5 Mieć odpowiednią funkcję narządów, zgodnie z definicją:

  • a. Aminotransferaza asparaginianowa w surowicy (AST)
  • b. Stężenie kreatyniny w surowicy 1,25 x GGN, wówczas wskaźnik przesączania kłębuszkowego (na podstawie kreatyniny) musi być >=60 ml/min.
  • c. Bezwzględna liczba neutrofilów >=1,0 x 10^9moc/l.
  • d. Hemoglobina >= 7 g/dl
  • mi. Liczba płytek krwi >=100 x 10^9/l.
  • f. Aktywowany czas częściowej tromboplastyny ​​​​i międzynarodowy współczynnik znormalizowany
• 1.6 W przypadku kobiet w wieku rozrodczym w okresie przesiewowym należy wykonać ujemny wynik testu ciążowego z surowicy. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety dojrzałe płciowo, które nie przeszły histerektomii, obustronnego wycięcia jajników ani niedrożności jajowodów; lub które nie były w naturalny sposób po menopauzie (tj. które w ogóle nie miesiączkowały przez co najmniej 1 poprzedni rok przed podpisaniem świadomej zgody niezwiązanej z antykoncepcją hormonalną).
• 1.7 W przypadku kobiet w wieku rozrodczym należy zachować abstynencję w ramach zwykłego trybu życia lub wyrazić zgodę na stosowanie 2 skutecznych form antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody, w trakcie badania i przez 28 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Skuteczną formą antykoncepcji są hormonalne doustne środki antykoncepcyjne, iniekcje, plastry, wewnątrzmaciczne lub podskórne implanty antykoncepcyjne oraz metody barierowe.

1.8 Bądź gotów przestrzegać wszystkich procedur badawczych przez cały czas trwania badania.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• 2.1 Udokumentowany niedobór kinazy pirogronianowej
• 2.2 Przesiewowy poziom hemoglobiny >= 11 g/dL

• 2.3 Mieć poważny stan zdrowia, który stanowi niedopuszczalne ryzyko dla udziału w badaniu i/lub który mógłby zakłócić interpretację danych z badania. Takie istotne stany medyczne obejmują między innymi:

  • a. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi [BP] >150 mmHg lub rozkurczowe BP >90 mmHg) oporne na leczenie farmakologiczne.
  • b. Historia niedawnej (w ciągu 24 tygodni przed podpisaniem zgody) niewyrównanej zastoinowej niewydolności serca; zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna; udar krwotoczny, zatorowy lub zakrzepowy; zakrzepica żył głębokich; lub zatorowości płucnej lub tętniczej.
  • c. Zaburzenia rytmu serca ocenione przez badacza jako istotne klinicznie.
  • d. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca – metoda Fredericii (QTcF) >480 ms, z wyjątkiem pacjentów z blokiem prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa.
  • mi. Klinicznie objawowa kamica żółciowa lub zapalenie pęcherzyka żółciowego. Wcześniejsza cholecystektomia nie wyklucza. Osoby z objawową kamicą żółciową lub zapaleniem pęcherzyka żółciowego mogą być ponownie badane po leczeniu zaburzenia i ustąpieniu objawów klinicznych.
  • f. Historia cholestatycznego zapalenia wątroby wywołanego lekami.
  • g. Obciążenie żelazem na tyle poważne, że badacz może postawić kliniczne rozpoznanie dysfunkcji serca (np. klinicznie istotne upośledzenie frakcji wyrzutowej lewej komory), wątroby (np. zwłóknienie, marskość wątroby) lub trzustki (np. cukrzyca).
  • h. Mieć rozpoznaną jakąkolwiek inną wrodzoną lub nabytą chorobę krwi lub jakikolwiek inny proces hemolityczny zdefiniowany przez pozytywny bezpośredni test antyglobulinowy (DAT), z wyjątkiem łagodnej alloimmunizacji będącej konsekwencją transfuzji.
  • ja. Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) (Ab) z objawami aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. Jeśli pacjent ma pozytywny wynik na obecność HCVAb, zostanie przeprowadzony test reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkryptazą. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C mogą zostać ponownie poddani badaniu przesiewowemu po otrzymaniu odpowiedniego leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C.
  • j. Pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności 1 lub 2 Ab.
  • k. Aktywna infekcja wymagająca zastosowania ogólnoustrojowych środków przeciwdrobnoustrojowych (pozajelitowych lub doustnych) lub stopnia ciężkości >=3 (zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych National Cancer Institute) w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem zgody.
  • l. Cukrzyca uznana przez Badacza za słabo kontrolowaną lub wymagającą >3 leków przeciwcukrzycowych, w tym insuliny (wszystkie insuliny są uważane za 1 środek); stosowanie insuliny samo w sobie nie wyklucza.
  • m. Historia jakiegokolwiek pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem: leczonego leczniczo nieczerniakowego raka skóry; leczony leczony rak szyjki macicy lub sutka in situ; lub inny guz pierwotny leczony z zamiarem wyleczenia, brak znanej aktywnej choroby i brak leczenia w ciągu ostatnich 3 lat.
  • n. Obecna lub niedawna historia zaburzeń psychicznych, które w opinii badacza lub monitora medycznego mogą zagrozić zdolności pacjenta do współpracy podczas wizyt studyjnych i procedur.
  • o. Są obecnie zapisani do innego terapeutycznego badania klinicznego obejmującego trwającą terapię jakimkolwiek badanym lub wprowadzonym do obrotu produktem lub placebo. Pacjenci z SCD przyjmujący hydroksymocznik lub L-glutaminę również będą brani pod uwagę, pod warunkiem, że przyjmowali niezmienioną dawkę hydroksymocznika lub LGlutaminy przez 12 tygodni przed podpisaniem zgody. W tym badaniu nie będzie dozwolone stosowanie nowszych terapii SCD, wokselotoru lub kryzanlizumabu, a osoby, które otrzymały wokselotor lub kryzanlizumab w ciągu 12 tygodni przed podpisaniem zgody, zostaną wykluczone.
  • p. Mieć kontakt z jakimkolwiek badanym lekiem (innym niż obecny lek, mitapivat), urządzeniem lub procedurą inwazyjną w ciągu 12 tygodni przed podpisaniem zgody. Wszystkie inwazyjne procedury niebędące badaniami przeprowadzone w ciągu 12 tygodni od podpisania zgody mogą zostać uznane za potencjalne kryteria wykluczenia według uznania PI.
  • q. Miał wcześniej przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych.
  • r. Obecnie jesteś w ciąży lub karmisz piersią.
  • s. Czy obecnie otrzymują produkty, które są silnymi inhibitorami CYP3A4/5, które nie zostały zatrzymane przez (Bullet) 5 dni lub przedział czasowy odpowiadający 5 okresom półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) lub silne induktory CYP3A4, które nie zostały zatrzymane przez (Bullet) 28 dni lub ramy czasowe odpowiadające 5 okresom półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy), przed podpisaniem zgody.
  • t. Obecnie otrzymują środki stymulujące hematopoetykę (np. erytropoetyny, czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów, trombopoetyny), które nie zostały przerwane przez okres co najmniej 90 dni przed podpisaniem zgody.
  • u. Mają historię alergii na sulfonamidy, jeśli charakteryzują się ostrą niedokrwistością hemolityczną, polekowym uszkodzeniem wątroby, anafilaksją, wysypką typu rumienia wielopostaciowego lub zespołem Stevensa-Johnsona, cholestatycznym zapaleniem wątroby lub innymi poważnymi objawami klinicznymi.
  • v. W przeszłości występowała alergia na mitapivat lub jego substancje pomocnicze (celuloza mikrokrystaliczna, kroskarmeloza sodowa, stearylofumaran sodu i mannitol).