Léčba tandemovými CD19/CD20 CAR T buňkami aktivovanými decitabinem v r/r B-NHL

Kritéria pro zařazení:

Pacienti způsobilí pro zařazení do této studie museli splňovat všechna následující kritéria:

• Věk ≥18 a ≤75 let.
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mezi 0 a 2.

• Pacienti s histologicky potvrzeným CD20+ a/nebo CD19+ B-buněčným NHL, včetně následujících typů definovaných Světovou zdravotnickou organizací (WHO) 2016:

  • Difuzní velkobuněčný B-lymfom jinak nespecifikovaný (DLBCL-NOS), včetně typu aktivovaných B-buněk (ABC) / typu B-buněk zárodečného centra (GCB);
  • Primární mediastinální (thymický) velký B-buněčný lymfom (PMBCL);
  • transformovaný folikulární lymfom (TFL);
  • B-buněčný lymfom vysokého stupně s přestavbami MYC a BCL2 a/nebo BCL6 (HGBCL);
  • folikulární lymfom (FL);
  • Lymfom z plášťových buněk (MCL) [patologicky potvrzený, s dokumentací monoklonálních B buněk, které mají chromozomovou translokaci t(11;14)(q13;q32) a/nebo nadměrně exprimují cyklin D1];
  • Lymfom marginální zóny (MZL), včetně lymfomu B-buněk marginální zóny uzlin nebo sleziny a lymfomu lymfoidní tkáně spojené se sliznicí (MALT).

• Relaps po léčbě ≥2 řádkovou systémovou terapií u všech výše uvedených typů onemocnění nebo refrakterní onemocnění u agresivních typů (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL a HGBCL). Relaps onemocnění je definován jako progrese onemocnění po posledním režimu. Refrakterní onemocnění je definováno jako žádná CR k léčbě první linie:

  • PD jako nejlepší odpověď na terapii první linie, popř
  • SD jako nejlepší odpověď po alespoň 4 cyklech terapie první volby (např. 4 cyklech R-CHOP), popř.
  • PR jako nejlepší odpověď po alespoň 6 cyklech a biopsií prokázané reziduální onemocnění nebo progrese onemocnění ≤ 6 měsíců terapie, nebo
  • Refrakterní postautologní transplantace kmenových buněk (ASCT) i. Progrese onemocnění nebo relaps méně než nebo rovný 12 měsícům ASCT (u pacientů s relapsem musí být biopsií prokázána recidiva) ii. Pokud je po ASCT podávána záchranná terapie, jedinec nemusel mít žádnou odpověď na poslední linii terapie nebo po ní recidivoval.

• Jednotlivci musí dostat adekvátní předchozí terapii:

  • U MCL musí předchozí terapie zahrnovat:

    • Chemoterapie obsahující antracyklin nebo bendamustin a
    • Anti-CD20 monoklonální protilátka (pokud výzkumník neurčí, že nádor je CD20-negativní) a
    • Brutonův inhibitor tyrosinkinázy (BTKi)

  • U ostatních typů musí předchozí terapie zahrnovat:

    • Anti-CD20 monoklonální protilátka (pokud výzkumník neurčí, že nádor je CD20-negativní) a
    • Režim chemoterapie obsahující antracyklin.
  • U jedince s transformovanou FL musí mít po transformaci na DLBCL relaps nebo refrakterní onemocnění.
• Úspěšné hodnocení leukaferézy a předkultivace T buněk.
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
• Podle kritérií Lugano response 2014 by mělo existovat alespoň jedno vyhodnotitelné nádorové ložisko. Hodnotitelné ohnisko tumoru bylo definováno jako ohnisko s nejdelším průměrem intranodálního ohniska > 1,5 cm, nejdelším průměrem extranodálního ohniska > 1,0 cm hodnoceným pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI).
• Subjekty musí být ochotny podstoupit buď vyříznutou nebo velkou jehlou biopsii lymfatických uzlin nebo tkáně, nebo poskytnout blokádu nádorové tkáně fixované v parafínu (FFPE) nebo čerstvě nařezaná nebarvená sklíčka.
• Funkce důležitých orgánů splňují následující požadavky: Echokardiografie prokázala ejekční frakci levé komory ≥50 %. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN) nebo clearance endogenního kreatininu ≥ 45 ml/min (cockcroft-gaultův vzorec); alanin ULN, celkový bilirubin ≤1,5× ULN; Plicní funkce: ≤ CTCAE stupeň 1 dušnost a saturace krve kyslíkem (SaO2) ≥91 % v prostředí vnitřního vzduchu.
• Krevní rutina (normální hodnoty nelze získat s růstovými faktory a hemocytopenie způsobená lymfomovou invazí do kostní dřeně nepodléhá níže uvedeným podmínkám): hemoglobin (Hgb) ≥80 g/l, počet neutrofilů (ANC) ≥1×10^6 /L, krevní destičky (PLT) ≥75×10^9/L. 11. Těhotenské testy pro ženy ve fertilním věku musí být negativní; Muži i ženy souhlasili s používáním účinné antikoncepce během léčby a během následujícího 1 roku.
• Toxicita z předchozí protinádorové terapie ≤ stupeň 1 (podle CTCAE verze 5.0) nebo přijatelná úroveň kritérií pro zařazení/vyloučení (jiné toxicity, jako je alopecie a vitiligo, které výzkumník považuje za nepředstavující žádné bezpečnostní riziko pro subjekt).
• Žádné zjevné dědičné choroby.
• Schopný porozumět požadavkům a záležitostem studie a ochoten se podle potřeby účastnit klinického výzkumu.
• Informovaný souhlas musí být podepsán.

Kritéria vyloučení:

Pacienti způsobilí pro tuto studii nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

• Během období screeningu došlo k invazi centrálního nervového systému (CNS) nebo v anamnéze klinicky významných onemocnění centrálního nervového systému, jako je epilepsie a cerebrovaskulární onemocnění.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo které nesouhlasí s používáním účinné antikoncepce během léčby a během následujícího 1 roku.
• Historie alogenní transplantace krvetvorných buněk nebo transplantace orgánů.
• Anamnéza jiných malignit, které nebyly v remisi.
• Pacienti s primární imunodeficiencí nebo autoimunitními onemocněními vyžadujícími imunosupresivní léčbu.
• Během 3 měsíců před zařazením podstoupil radioterapii.
• Dostali imunoterapeutické léky do 4 týdnů před zařazením, jako je protilátka proti programované smrti 1 (PD-1), protilátka proti ligandu programované smrti 1 (PD-L1), bispecifická protilátka CD19/CD3 a tak dále.
• Pacienti, kteří dostali jakoukoli imunocelulární terapii během 6 měsíců před zařazením.
• Potvrzené důkazy prokazující pozitivitu scFv reakcí anti-CD19 a/nebo anti-CD20 v séru pacienta.
• Pacienti, kteří se zúčastnili jiných klinických studií během 4 týdnů před zařazením.
• Nekontrolovaná infekční onemocnění nebo jiná závažná onemocnění, včetně, ale bez omezení na infekce [např. infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo akutní nebo chronická aktivní hepatitida B (HBV) nebo C (HCV) infekce], městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, arytmie , nebo které představují podle názoru ošetřujícího lékaře nepředvídatelné riziko.
• Přítomnost nekontrolovatelné serózní membránové tekutiny, jako je masivní pleurální výpotek nebo ascites.
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení do 3 měsíců před zařazením.
• Během 28 dnů před zařazením do studie došlo k velkému chirurgickému zákroku nebo traumatu nebo nedošlo k vyléčení hlavních vedlejších účinků.
• Historie alergií na kteroukoli ze složek v buněčných produktech.
• Stavy, kdy známá duševní nebo fyzická nemoc narušuje spolupráci s požadavky studie nebo narušuje výsledky nebo interpretaci výsledků a podle názoru terapeutického zkoušejícího činí pacienta nezpůsobilým pro účast ve studii.
• Nastává situace, že úsudek výzkumníka bude zasahovat do celé účasti na studii; Situace, kdy existuje významné riziko pro subjekt; Nebo zasahuje do interpretace výzkumných dat.
• Neschopnost porozumět nebo neochota podepsat informovaný souhlas.
• Vědci se domnívají, že jiné důvody nejsou pro klinické studie vhodné.