Desitabiinilla pohjustettu Tandem CD19/CD20 CAR T-solujen hoito r/r B-NHL:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

Tähän tutkimukseen kelpaavien potilaiden oli täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

• Ikä ≥18 ja ≤75 vuotta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn pisteet välillä 0–2.

• Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu CD20+ ja/tai CD19+ B-solujen NHL, mukaan lukien seuraavat Maailman terveysjärjestön (WHO) 2016 määrittelemät tyypit:

  • Diffuusi suurten B-solujen lymfooma, jota ei ole muuten määritelty (DLBCL-NOS), mukaan lukien aktivoitu B-solutyyppi (ABC) / itukeskuksen B-solutyyppi (GCB);
  • Primaarinen välikarsinan (kateenkorvan) suuri B-solulymfooma (PMBCL);
  • Transformoitu follikulaarinen lymfooma (TFL);
  • Korkea-asteen B-solulymfooma, jossa on MYC- ja BCL2- ja/tai BCL6-uudelleenjärjestelyjä (HGBCL);
  • Follikulaarinen lymfooma (FL);
  • Vaippasolulymfooma (MCL) [patologisesti vahvistettu, dokumentaatiolla monoklonaalisista B-soluista, joilla on kromosomitranslokaatio t(11;14)(q13;q32) ja/tai yliekspressoivat sykliini D1:tä];
  • Marginaalialueen lymfooma (MZL), mukaan lukien solmukudoksen tai pernan marginaalivyöhykkeen B-solulymfooma ja limakalvoon liittyvä lymfoidikudos (MALT) -lymfooma.

• Relapsi hoidon jälkeen ≥2 rivin systeemisellä hoidolla kaikille edellä mainituille sairaustyypeille tai refraktorinen sairaus aggressiivisille tyypeille (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL ja HGBCL). Uusiutuva sairaus määritellään taudin etenemiseksi viimeisen hoito-ohjelman jälkeen. Refraktaari sairaus määritellään CR:n puuttumiseksi ensilinjan hoidosta:

  • PD parhaana vasteena ensilinjan hoitoon tai
  • SD parhaana vasteena vähintään 4 ensilinjan hoitojakson jälkeen (esim. 4 R-CHOP-sykliä) tai
  • PR parhaana vasteena vähintään 6 hoitojakson jälkeen ja biopsialla todistettu jäännössairaus tai taudin eteneminen ≤ 6 kuukauden hoidon jälkeen, tai
  • Refractory post-autologous stem cell transplant (ASCT) i. Sairauden eteneminen tai uusiutuminen alle 12 kuukauden ASCT:n jälkeen (relapsipotilailla on oltava biopsian todettu uusiutuminen) ii. Jos pelastushoitoa annetaan ASCT:n jälkeen, henkilöllä ei täytynyt olla vastetta tai uusiutunut viimeisen hoitolinjan jälkeen.

• Henkilöiden on oltava saaneet riittävää aiempaa hoitoa:

  • MCL:n osalta aikaisempaan hoitoon on kuulunut:

    • Antrasykliiniä tai bendamustiinia sisältävä kemoterapia ja
    • Anti-CD20 monoklonaalinen vasta-aine (ellei tutkija päätä, että kasvain on CD20-negatiivinen) ja
    • Brutonin tyrosiinikinaasin estäjä (BTKi)

  • Muissa tyypeissä aikaisempaan hoitoon on kuulunut:

    • Anti-CD20 monoklonaalinen vasta-aine (ellei tutkija päätä, että kasvain on CD20-negatiivinen) ja
    • Antrasykliiniä sisältävä kemoterapiahoito.
  • Yksilöllä, jolla on transformoitunut FL, on oltava uusiutumista tai refraktorista sairautta DLBCL:ksi muuntumisen jälkeen.
• Onnistunut leukafereesin arviointi ja T-solujen esiviljely.
• Elinajanodote > 3 kuukautta.
• Luganon vastekriteerien 2014 mukaan tulee olla vähintään yksi arvioitava kasvainkohta. Arvioitava kasvainfookus määriteltiin sellaiseksi, jonka pisin intranodaalisen fokuksen halkaisija oli > 1,5 cm, pisin ekstranodaalisen fokuksen halkaisija > 1,0 cm mitattuna tietokonetomografialla (CT) tai magneettiresonanssikuvauksella (MRI).
• Koehenkilöiden on oltava valmiita joko leikattuihin tai suurineulaisiin imusolmukkeiden tai kudosten biopsiaan tai tarjota formaliinilla kiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kasvainkudosblokki tai juuri leikattu värjäytymätön objektilasi.
• Tärkeiden elinten toiminnot täyttävät seuraavat vaatimukset: Ekokardiografia osoitti vasemman kammion ejektiofraktion ≥50 %. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) tai endogeeninen kreatiniinipuhdistuma ≥ 45 ml/min (cockcroft-gault-kaava); alaniini ULN, kokonaisbilirubiini < 1,5 × ULN; Keuhkojen toiminta: ≤CTCAE asteen 1 hengenahdistus ja veren happisaturaatio (SaO2) ≥91 % sisäilmassa.
• Verirutiini (normaaliarvoja ei saa saada kasvutekijöillä, ja luuytimeen lymfooman aiheuttama hemosytopenia ei koske alla olevia ehtoja): hemoglobiini (Hgb) ≥80g/l, neutrofiilien määrä (ANC) ≥1×10^6 /L, verihiutale (PLT) ≥75 × 10^9/L. 11. Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestien on oltava negatiivisia; Sekä miehet että naiset sopivat käyttävänsä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja seuraavan vuoden ajan.
• Aiemman antituumorihoidon toksisuus ≤ luokka 1 (CTCAE-version 5.0 mukaan) tai hyväksyttävälle sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien tasolle (muut toksisuus, kuten hiustenlähtö ja vitiligo, jotka tutkijan mukaan eivät aiheuta turvallisuusriskiä tutkittavalle).
• Ei selviä perinnöllisiä sairauksia.
• Pystyy ymmärtämään tutkimuksen vaatimukset ja asiat sekä halukas osallistumaan kliiniseen tutkimukseen tarpeen mukaan.
• Tietoinen suostumus on allekirjoitettava.

Poissulkemiskriteerit:

Tähän tutkimukseen kelpaavat potilaat eivät saa täyttää mitään seuraavista kriteereistä:

• Seulontajakson aikana esiintyi keskushermoston (CNS) invaasio tai kliinisesti merkittäviä keskushermoston sairauksia, kuten epilepsiaa ja aivoverisuonisairauksia.
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät tai jotka eivät suostu käyttämään tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja sitä seuraavan 1 vuoden aikana.
• Aiempi allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto tai elinsiirto.
• Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia, jotka eivät ole olleet remissiossa.
• Potilaat, joilla on primaarinen immuunipuutos tai autoimmuunisairaus, jotka vaativat immunosuppressiivista hoitoa.
• Sai sädehoitoa 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Vastaanotettu immunoterapialääkkeitä 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, kuten anti-ohjelmoitu kuolema 1 (PD-1) -vasta-aine, anti-ohjelmoitu kuolema ligandi 1 (PD-L1) -vasta-aine, CD19/CD3-bispesifinen vasta-aine ja niin edelleen.
• Potilaat, jotka ovat saaneet immunosellulaarista hoitoa 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Vahvistettu näyttö anti-CD19- ja/tai anti-CD20-scFv-reaktioiden positiivisuudesta potilaan seerumissa.
• Potilaat, jotka osallistuivat muihin kliinisiin tutkimuksiin 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
• Hallitsemattomat tartuntataudit tai muut vakavat sairaudet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, infektiot [esim. ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B (HBV) tai C (HCV) -infektio], kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, rytmihäiriöt , tai jotka aiheuttavat hoitavan lääkärin mielestä arvaamattoman riskin.
• Hallitsemattoman seroosinesteen esiintyminen, kuten massiivinen pleuraeffuusio tai askites.
• Aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 3 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista.
• Suuri leikkaus tai trauma tapahtui 28 päivää ennen ilmoittautumista, tai merkittäviä sivuvaikutuksia ei ole toipunut.
• Aiemmat allergiat jollekin solutuotteiden ainesosalle.
• Tilat, joissa tiedossa oleva henkinen tai fyysinen sairaus häiritsee yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa tai häiritsee tuloksia tai tulosten tulkintaa ja tekee terapeuttisen tutkijan mielestä potilaan tutkimukseen osallistumiskelvottomaksi.
• On tilanne, että tutkijan harkinta häiritsee koko tutkimukseen osallistumista; Tilanteet, joissa aiheeseen kohdistuu merkittävä riski; Tai häiritsee tutkimustietojen tulkintaa.
• Kyvyttömyys ymmärtää tai haluttomuus allekirjoittaa tietoon perustuva suostumus.
• Tutkijat uskovat, että muut syyt eivät sovellu kliinisiin kokeisiin.