Trattamento con cellule T CAR T tandem CD19/CD20 innescate da decitabina in r/r B-NHL

Criterio di inclusione:

I pazienti idonei per l'inclusione in questo studio dovevano soddisfare tutti i seguenti criteri:

• Età ≥18 e ≤75 anni.
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compreso tra 0 e 2.

• Pazienti con NHL a cellule B CD20+ e/o CD19+ confermato istologicamente, inclusi i seguenti tipi definiti dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) 2016:

  • Linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato (DLBCL-NOS), incluso tipo di cellule B attivate (ABC) / tipo di cellule B del centro germinale (GCB);
  • Linfoma primario del mediastino (timico) a grandi cellule B (PMBCL);
  • Linfoma follicolare trasformato (TFL);
  • Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6 (HGBCL);
  • Linfoma follicolare (FL);
  • Linfoma mantellare (MCL) [patologicamente confermato, con documentazione di cellule B monoclonali che hanno una traslocazione cromosomica t(11;14)(q13;q32) e/o sovraesprimono ciclina D1];
  • Linfoma della zona marginale (MZL), compreso il linfoma a cellule B della zona marginale nodale o splenica e il linfoma del tessuto linfoide associato alla mucosa (MALT).

• Recidiva dopo trattamento con ≥2 linee di terapia sistemica per tutti i suddetti tipi di malattia o malattia refrattaria per i tipi aggressivi (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL e HGBCL). La malattia da recidiva è definita come progressione della malattia dopo l'ultimo regime. La malattia refrattaria è definita come nessuna risposta completa alla terapia di prima linea:

  • PD come migliore risposta alla terapia di prima linea, o
  • SD come migliore risposta dopo almeno 4 cicli di terapia di prima linea (p. es., 4 cicli di R-CHOP), o
  • PR come migliore risposta dopo almeno 6 cicli e malattia residua comprovata da biopsia o progressione della malattia ≤ 6 mesi di terapia, o
  • Trapianto di cellule staminali post-autologo refrattario (ASCT) i. Progressione della malattia o recidiva inferiore o uguale a 12 mesi di ASCT (deve avere una recidiva dimostrata dalla biopsia nei soggetti con recidiva) ii. Se la terapia di salvataggio viene somministrata dopo l'ASCT, l'individuo deve non aver avuto risposta o aver avuto una ricaduta dopo l'ultima linea di terapia.

• Gli individui devono aver ricevuto un'adeguata terapia precedente:

  • Per MCL, la terapia precedente deve aver incluso:

    • Chemioterapia contenente antraciclina o bendamustina e
    • Anticorpo monoclonale anti-CD20 (a meno che lo sperimentatore non determini che il tumore è negativo al CD20) e
    • Inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTKi)

  • Per altri tipi, la terapia precedente deve aver incluso:

    • Anticorpo monoclonale anti-CD20 (a meno che lo sperimentatore non determini che il tumore è negativo al CD20) e
    • Regime chemioterapico contenente antraciclina.
  • Per l'individuo con FL trasformato deve avere recidiva o malattia refrattaria dopo la trasformazione in DLBCL.
• Valutazione riuscita della leucaferesi e precoltura delle cellule T.
• Aspettativa di vita > 3 mesi.
• Secondo i criteri di risposta di Lugano 2014, dovrebbe esserci almeno un focolaio tumorale valutabile. Il focus tumorale valutabile è stato definito come quello con il diametro più lungo del focus intranodale > 1,5 cm, il diametro più lungo del focus extranodale > 1,0 cm valutato mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI).
• I soggetti devono essere disposti a sottoporsi a linfonodo asportato o ad ago grosso o biopsia tissutale, o fornire blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o vetrini non colorati appena tagliati.
• Le funzioni degli organi importanti soddisfano i seguenti requisiti: L'ecocardiografia ha mostrato una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%. Creatinina sierica ≤1,5 ​​× limite superiore del range normale (ULN) o clearance della creatinina endogena ≥45 ml/min (formula di Cockcroft-Gault); Alanina ULN, Bilirubina totale ≤1,5× ULN; Funzione polmonare: dispnea di grado 1 ≤CTCAE e saturazione di ossigeno nel sangue (SaO2) ≥91% in ambiente con aria interna.
• Routine ematica (i valori normali non devono essere ottenuti con i fattori di crescita e l'emocitopenia causata dall'invasione del linfoma del midollo osseo non è soggetta alle seguenti condizioni): emoglobina (Hgb) ≥80 g/L, conta dei neutrofili (ANC) ≥1×10^6 /L, piastrine (PLT) ≥75×10^9/L. 11. I test di gravidanza per le donne in età fertile devono essere negativi; Sia gli uomini che le donne hanno concordato di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e durante il successivo 1 anno.
• Tossicità da precedente terapia antitumorale ≤ grado 1 (secondo CTCAE versione 5.0) o a un livello accettabile di criteri di inclusione/esclusione (altre tossicità come alopecia e vitiligine considerate dallo sperimentatore non comportano rischi per la sicurezza del soggetto).
• Nessuna malattia ereditaria evidente.
• In grado di comprendere i requisiti e le questioni della sperimentazione e disposto a partecipare alla ricerca clinica come richiesto.
• Il consenso informato deve essere firmato.

Criteri di esclusione:

I pazienti eleggibili per questo studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

• Durante il periodo di screening, si è verificata un'invasione del sistema nervoso centrale (SNC) o una storia di malattie del sistema nervoso centrale clinicamente significative, come l'epilessia e le malattie cerebrovascolari.
• Donne in gravidanza o allattamento o che non accettano di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento e durante il successivo 1 anno.
• Storia di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o trapianto di organi.
• Storia di altri tumori maligni che non sono stati in remissione.
• Pazienti con immunodeficienza primaria o malattie autoimmuni che richiedono terapia immunosoppressiva.
• Radioterapia ricevuta entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
• Ricevuto farmaci immunoterapici entro 4 settimane prima dell'arruolamento, come anticorpo anti-morte programmata 1 (PD-1), anticorpo anti-morte programmata 1 (PD-L1), anticorpo bispecifico CD19/CD3 e così via.
• Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi terapia immunocellulare entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Prove confermate che mostrano la positività delle reazioni scFv anti-CD19 e/o anti-CD20 nel siero del paziente.
• Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Malattie infettive non controllate o altre malattie gravi, incluse ma non limitate a infezioni [ad es. infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione acuta o cronica da epatite attiva B (HBV) o C (HCV)], insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile, aritmie , o che rappresentano un rischio imprevedibile secondo il parere del medico curante.
• La presenza di fluido di membrana sierosa incontrollabile, come un massiccio versamento pleurico o ascite.
• Una storia di ictus o emorragia intracranica entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
• Interventi chirurgici o traumi maggiori si sono verificati entro 28 giorni prima dell'arruolamento o non sono stati recuperati effetti collaterali importanti.
• Storia di allergie a uno qualsiasi degli ingredienti nei prodotti cellulari.
• Condizioni in cui una malattia mentale o fisica nota interferisce con la cooperazione con i requisiti dello studio o interrompe i risultati o l'interpretazione dei risultati e, secondo l'opinione dello sperimentatore terapeutico, rende il paziente non idoneo alla partecipazione allo studio.
• C'è la situazione in cui il giudizio del ricercatore interferirà con l'intera partecipazione allo studio; Situazioni in cui vi è un rischio significativo per il soggetto; O interferisce con l'interpretazione dei dati della ricerca.
• Incapacità di comprendere o mancanza di volontà di firmare il consenso informato.
• I ricercatori ritengono che altri motivi non siano adatti per gli studi clinici.