Tratamento de Células CAR T CD19/CD20 em tandem iniciado com decitabina em r/r B-NHL

Critério de inclusão:

Os pacientes elegíveis para inclusão neste estudo tiveram que atender a todos os seguintes critérios:

• Idade ≥18 e ≤75 anos.
• Pontuação do status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entre 0 e 2.

• Pacientes com LNH de células B CD20+ e/ou CD19+ confirmado histologicamente, incluindo os seguintes tipos definidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS) 2016:

  • Linfoma difuso de grandes células B não especificado de outra forma (DLBCL-NOS), incluindo tipo de célula B ativada (ABC) / tipo de célula B do centro germinativo (GCB);
  • Linfoma mediastinal primário (tímico) de grandes células B (PMBCL);
  • linfoma folicular transformado (TFL);
  • Linfoma de células B de alto grau com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6 (HGBCL);
  • linfoma folicular (FL);
  • Linfoma de células do manto (MCL) [confirmado patologicamente, com documentação de células B monoclonais que possuem uma translocação cromossômica t(11;14)(q13;q32) e/ou superexpressão de ciclina D1];
  • Linfoma de zona marginal (MZL), incluindo linfoma de células B de zona marginal nodal ou esplênica e linfoma de tecido linfoide associado à mucosa (MALT).

• Recidiva após tratamento com ≥2 linhas de terapia sistêmica para todos os tipos de doença acima, ou doença refratária para tipos agressivos (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL e HGBCL). A doença recaída é definida como a progressão da doença após o último regime. A doença refratária é definida como nenhuma CR à terapia de primeira linha:

  • DP como melhor resposta à terapia de primeira linha, ou
  • SD como melhor resposta após pelo menos 4 ciclos de terapia de primeira linha (por exemplo, 4 ciclos de R-CHOP), ou
  • PR como melhor resposta após pelo menos 6 ciclos e doença residual comprovada por biópsia ou progressão da doença ≤ 6 meses de terapia, ou
  • Transplante de células-tronco pós-autólogo refratário (ASCT) i. Progressão da doença ou recidiva menor ou igual a 12 meses de ASCT (deve haver recorrência comprovada por biópsia em indivíduos com recaída) ii. Se a terapia de resgate for administrada após o ASCT, o indivíduo não deve ter tido resposta ou recaído após a última linha de terapia.

• Os indivíduos devem ter recebido terapia prévia adequada:

  • Para MCL, a terapia anterior deve incluir:

    • Quimioterapia contendo antraciclina ou bendamustina e
    • Anticorpo monoclonal anti-CD20 (a menos que o investigador determine que o tumor é CD20 negativo) e
    • Inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTKi)

  • Para outros tipos, a terapia prévia deve incluir:

    • Anticorpo monoclonal anti-CD20 (a menos que o investigador determine que o tumor é CD20 negativo) e
    • Regime quimioterápico contendo antraciclina.
  • Para indivíduos com FL transformado, deve haver recidiva ou doença refratária após a transformação para DLBCL.
• Avaliação de leucaférese bem-sucedida e pré-cultura de células T.
• Expectativa de vida > 3 meses.
• De acordo com os critérios de resposta de Lugano 2014, deve haver pelo menos um foco tumoral avaliável. Foco tumoral avaliável foi definido como aquele com o maior diâmetro do foco intranodal > 1,5 cm, o maior diâmetro do foco extranodal > 1,0 cm avaliado por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM).
• Os indivíduos devem estar dispostos a submeter-se a linfonodo excisado ou com agulha grande ou biópsia de tecido, ou fornecer bloco de tecido tumoral fixado em formol e embebido em parafina (FFPE) ou lâminas recém-cortadas não coradas.
• As funções de órgãos importantes atendem aos seguintes requisitos: A ecocardiografia mostrou fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50%. Creatinina sérica ≤1,5 ​​× limite superior da faixa normal (LSN) ou depuração de creatinina endógena ≥45mL/min (fórmula de cockcroft-gault); Alanina LSN, bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN; Função pulmonar: ≤CTCAE grau 1 dispnéia e saturação de oxigênio no sangue (SaO2) ≥91% em ambiente interno.
• Rotina de sangue (os valores normais não devem ser obtidos com fatores de crescimento, e a hemocitopenia causada pela invasão do linfoma da medula óssea não está sujeita às condições abaixo): hemoglobina (Hgb) ≥80g/L, contagem de neutrófilos (ANC) ≥1×10^6 /L, plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L. 11. Os testes de gravidez para mulheres em idade reprodutiva devem ser negativos; Tanto homens quanto mulheres concordaram em usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante o 1 ano subsequente.
• Toxicidade de terapia antitumoral anterior ≤ grau 1 (de acordo com CTCAE versão 5.0) ou um nível aceitável de critérios de inclusão/exclusão (outras toxicidades como alopecia e vitiligo consideradas pelo investigador como sem risco de segurança para o sujeito).
• Sem doenças hereditárias óbvias.
• Capaz de entender os requisitos e assuntos do estudo e disposto a participar de pesquisas clínicas conforme necessário.
• O consentimento informado deve ser assinado.

Critério de exclusão:

Os pacientes elegíveis para este estudo não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:

• Durante o período de triagem, houve invasão do sistema nervoso central (SNC) ou história de doenças clinicamente significativas do sistema nervoso central, como epilepsia e doenças cerebrovasculares.
• Mulheres grávidas ou amamentando, ou que não concordem em usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante o 1 ano subsequente.
• Histórico de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de órgãos.
• História de outras doenças malignas que não estiveram em remissão.
• Pacientes com imunodeficiência primária ou doenças autoimunes que requerem terapia imunossupressora.
• Recebeu radioterapia dentro de 3 meses antes da inscrição.
• Medicamentos de imunoterapia recebidos dentro de 4 semanas antes da inscrição, como anticorpo anti-morte programada 1 (PD-1), anticorpo anti-ligante de morte programada 1 (PD-L1), anticorpo CD19/CD3-biespecífico e assim por diante.
• Pacientes que receberam qualquer terapia imunocelular dentro de 6 meses antes da inscrição.
• Evidência confirmada mostrando positividade de reações anti-CD19 e/ou anti-CD20 scFv no soro do paciente.
• Pacientes que participaram de outros ensaios clínicos nas 4 semanas anteriores à inscrição.
• Doenças infecciosas não controladas ou outras doenças graves, incluindo, entre outras, infecções [por exemplo, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa aguda ou crônica por hepatite B (HBV) ou C (HCV)], insuficiência cardíaca congestiva, angina instável, arritmias , ou que representam um risco imprevisível na opinião do médico assistente.
• A presença de fluido de membrana serosa incontrolável, como derrame pleural maciço ou ascite.
• Uma história de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 3 meses antes da inscrição.
• Grande cirurgia ou trauma ocorreu dentro de 28 dias antes da inscrição, ou os principais efeitos colaterais não foram recuperados.
• História de alergia a qualquer um dos ingredientes em produtos celulares.
• Condições nas quais uma doença mental ou física conhecida interfere na cooperação com os requisitos do estudo ou interrompe os resultados ou a interpretação dos resultados e, na opinião do investigador terapêutico, torna o paciente inapto para a participação no estudo.
• Existe a situação em que o julgamento do pesquisador interferirá em toda a participação no estudo; Situações em que haja risco significativo para o sujeito; Ou interfere na interpretação dos dados da pesquisa.
• Incapacidade de entender ou falta de vontade de assinar o consentimento informado.
• Os pesquisadores acreditam que outras razões não são adequadas para ensaios clínicos.