Decitabinnal előállított Tandem CD19/CD20 CAR T-sejtek kezelése r/r B-NHL-ben

Bevételi kritériumok:

A vizsgálatba bevonható betegeknek meg kellett felelniük az alábbi kritériumoknak:

• Életkor ≥18 és ≤75 év.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz pontszáma 0 és 2 között van.

• Szövettanilag igazolt CD20+ és/vagy CD19+ B-sejtes NHL-ben szenvedő betegek, beleértve az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2016 által meghatározott következő típusait:

  • Diffúz nagy B-sejtes limfóma, másként nem meghatározott (DLBCL-NOS), beleértve az aktivált B-sejtes típust (ABC) / Germinális központ B-sejtes típusát (GCB);
  • Primer mediastinalis (thymus) nagy B-sejtes limfóma (PMBCL);
  • Transzformált follikuláris limfóma (TFL);
  • Magas fokú B-sejtes limfóma MYC és BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződésekkel (HGBCL);
  • Follikuláris limfóma (FL);
  • Köpenysejtes limfóma (MCL) [patológiailag igazolt, olyan monoklonális B-sejtek dokumentálásával, amelyek kromoszóma transzlokációja t(11;14)(q13;q32) és/vagy ciklin D1 túlzottan expresszálódik];
  • Marginális zóna limfóma (MZL), beleértve a nodális vagy lép marginális zóna B-sejtes limfómáját és a nyálkahártyával kapcsolatos limfoid szövet (MALT) limfómát.

• Relapszus a ≥2 soros szisztémás terápiával végzett kezelés után az összes fenti betegségtípus esetében, vagy refrakter betegség az agresszív típusok esetében (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL és HGBCL). A visszaeső betegség a betegség progressziója az utolsó kezelés után. A refrakter betegséget úgy definiálják, hogy az első vonalbeli terápiához nincs CR:

  • PD mint a legjobb válasz az első vonalbeli terápiára, vagy
  • Az SD a legjobb válasz legalább 4 első vonalbeli terápia (pl. 4 R-CHOP ciklus) után, vagy
  • PR a legjobb válasz legalább 6 ciklus után, és a biopsziával igazolt maradék betegség vagy a betegség progressziója ≤ 6 hónapos kezelés után, vagy
  • Refrakter posztautológ őssejt-transzplantáció (ASCT) i. A betegség progressziója vagy relapszusa legfeljebb 12 hónapos ASCT (relapszusban szenvedő betegeknél biopsziával igazolt recidíva) ii. Ha az ASCT után mentőterápiát adnak, akkor az egyénnek nem kell reagálnia a terápia utolsó sorára, vagy visszaesett az utolsó terápia során.

• Az egyéneknek megfelelő előzetes kezelésben kell részesülniük:

  • Az MCL esetében az előzetes kezelésnek tartalmaznia kell:

    • Antraciklin vagy bendamusztin tartalmú kemoterápia és
    • Anti-CD20 monoklonális antitest (kivéve, ha a vizsgáló megállapítja, hogy a tumor CD20-negatív) és
    • Bruton tirozin kináz gátló (BTKi)

  • Más típusok esetében az előzetes kezelésnek tartalmaznia kell:

    • Anti-CD20 monoklonális antitest (kivéve, ha a vizsgáló megállapítja, hogy a tumor CD20-negatív) és
    • Antraciklint tartalmazó kemoterápia.
  • A transzformált FL-ben szenvedő egyéneknél relapszusban vagy refrakter betegségben kell szenvedniük a DLBCL-re való transzformáció után.
• Sikeres leukaferézis értékelés és T-sejtek előtenyésztése.
• Várható élettartam > 3 hónap.
• A 2014-es Lugano válaszkritériumok szerint legalább egy értékelhető tumorfókusznak kell lennie. Értékelhető tumorfókuszként azt határoztuk meg, amelynél az intranodális fókusz legnagyobb átmérője > 1,5 cm, az extranodális fókusz leghosszabb átmérője > 1,0 cm, számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) alapján.
• Az alanyoknak készen kell állniuk a kimetszett vagy nagytűs nyirokcsomó- vagy szövetbiopsziára, vagy formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövet blokkot vagy frissen vágott, festetlen tárgylemezeket kell biztosítaniuk.
• A fontos szervek funkciói megfelelnek az alábbi követelményeknek: Az echokardiográfia ≥50% bal kamrai ejekciós frakciót mutatott. A szérum kreatinin ≤ 1,5 × a normál tartomány felső határa (ULN) vagy az endogén kreatinin clearance ≥ 45 ml/perc (Cockcroft-gault képlet); alanin ULN, összbilirubin ≤1,5× ULN; Tüdőfunkció: ≤CTCAE 1. fokozatú nehézlégzés és a vér oxigéntelítettsége (SaO2) ≥91% beltéri levegőben.
• Vérrutin (a normál értékeket növekedési faktorokkal nem kell meghatározni, és a csontvelő limfóma inváziója által okozott hemocitopénia nem függ az alábbi feltételektől): hemoglobin (Hgb) ≥80g/L, neutrofilszám (ANC) ≥1×10^6 /L, vérlemezke (PLT) ≥75×10^9/L. 11. A fogamzóképes korú nők terhességi tesztjének negatívnak kell lennie; Mind a férfiak, mind a nők beleegyeztek abba, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a kezelés alatt és az azt követő 1 évben.
• A korábbi daganatellenes kezelésből származó toxicitás ≤ 1. fokozat (a CTCAE 5.0 verziója szerint) vagy a befogadási/kizárási kritériumok elfogadható szintje (egyéb toxicitások, mint pl. alopecia és vitiligo, a vizsgáló szerint nem jelentenek biztonsági kockázatot az alany számára).
• Nincsenek nyilvánvaló örökletes betegségek.
• Képes megérteni a vizsgálat követelményeit és szempontjait, és igény szerint hajlandó klinikai kutatásban részt venni.
• A tájékozott hozzájárulást alá kell írni.

Kizárási kritériumok:

A vizsgálatra jogosult betegek nem felelhetnek meg a következő kritériumok egyikének sem:

• A szűrési időszak alatt központi idegrendszeri (CNS) invázió volt, vagy klinikailag jelentős központi idegrendszeri betegségek, például epilepszia és agyi érrendszeri betegségek a kórelőzményben szerepeltek.
• Olyan nők, akik terhesek vagy szoptatnak, vagy akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a kezelés alatt és az azt követő 1 évben.
• Allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció vagy szervátültetés anamnézisében.
• Egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, amelyek nem voltak remisszióban.
• Primer immunhiányos vagy autoimmun betegségben szenvedő betegek, akik immunszuppresszív terápiát igényelnek.
• A beiratkozás előtt 3 hónapon belül sugárterápiát kapott.
• Immunterápiás gyógyszereket kapott a beiratkozás előtt 4 héten belül, például anti-programozott halál 1 (PD-1) antitest, anti-programozott halál ligand 1 (PD-L1) antitest, CD19/CD3-bispecifikus antitest stb.
• Azok a betegek, akik a felvételt megelőző 6 hónapon belül bármilyen immuncelluláris terápiában részesültek.
• Megerősített bizonyítékok mutatják az anti-CD19 és/vagy anti-CD20 scFv reakciókat a páciens szérumában.
• Azok a betegek, akik a felvételt megelőző 4 héten belül más klinikai vizsgálatokban vettek részt.
• Nem kontrollált fertőző betegségek vagy egyéb súlyos betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a fertőzéseket [például humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy akut vagy krónikus aktív hepatitis B (HBV) vagy C (HCV) fertőzés], pangásos szívelégtelenség, instabil angina, aritmiák , vagy amelyek a kezelőorvos véleménye szerint beláthatatlan kockázatot jelentenek.
• Ellenőrizhetetlen savós membránfolyadék jelenléte, például masszív pleurális folyadékgyülem vagy ascites.
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy intracranialis vérzés a felvételt megelőző 3 hónapon belül.
• Súlyos műtét vagy trauma a felvételt megelőző 28 napon belül történt, vagy a jelentős mellékhatások nem gyógyultak meg.
• A kórtörténetben előfordult allergia a sejttermékek bármely összetevőjére.
• Olyan állapotok, amelyekben egy ismert mentális vagy testi betegség megzavarja a vizsgálat követelményeivel való együttműködést, vagy megzavarja az eredményeket vagy az eredmények értelmezését, és a terápiás vizsgáló véleménye szerint alkalmatlanná teszi a beteget a vizsgálatban való részvételre.
• Előfordulhat az a helyzet, hogy a kutató megítélése megzavarja az egész tanulmányi részvételt; Olyan helyzetek, amikor jelentős kockázatot jelentenek az alany számára; Vagy zavarja a kutatási adatok értelmezését.
• Képtelenség megérteni vagy nem hajlandó aláírni a tájékozott beleegyezést.
• A kutatók úgy vélik, hogy más okok nem alkalmasak klinikai vizsgálatokra.