Обработка тандемных CD19/CD20 CAR Т-клеток, обработанных децитабином, при р/р B-НХЛ

Критерии включения:

Пациенты, имеющие право на включение в это исследование, должны были соответствовать всем следующим критериям:

• Возраст ≥18 и ≤75 лет.
• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.

• Пациенты с гистологически подтвержденной CD20+ и/или CD19+ В-клеточной НХЛ, включая следующие типы, определенные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) 2016 г.:

  • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, не указанная иначе (DLBCL-NOS), включая активированный В-клеточный тип (АВС)/В-клеточный тип зародышевого центра (ГЦБ);
  • Первичная медиастинальная (тимусная) крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ);
  • трансформированная фолликулярная лимфома (ТФЛ);
  • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6 (HGBCL);
  • фолликулярная лимфома (ФЛ);
  • Лимфома из мантийных клеток (MCL) [патологически подтвержденная, с документацией моноклональных В-клеток, которые имеют хромосомную транслокацию t(11;14)(q13;q32) и/или гиперэкспрессируют циклин D1];
  • Лимфома маргинальной зоны (MZL), включая узловую или селезеночную В-клеточную лимфому маргинальной зоны и лимфому лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT).

• Рецидив после лечения ≥2 линий системной терапии для всех вышеперечисленных типов заболевания или рефрактерное заболевание для агрессивных типов (DLBCL-NOS, PMBCL, TFL и HGBCL). Рецидив заболевания определяется как прогрессирование заболевания после последнего курса лечения. Рефрактерное заболевание определяется как отсутствие полного ответа на терапию первой линии:

  • БП как лучший ответ на терапию первой линии, или
  • SD как наилучший ответ после не менее 4 циклов терапии первой линии (например, 4 цикла R-CHOP) или
  • PR как лучший ответ после как минимум 6 циклов и подтвержденного биопсией остаточного заболевания или прогрессирования заболевания ≤ 6 месяцев терапии, или
  • Рефрактерная постаутологическая трансплантация стволовых клеток (ASCT) i. Прогрессирование заболевания или рецидив менее чем через 12 месяцев после ТГСК (у пациентов с рецидивом должен быть подтвержденный биопсией рецидив) ii. Если спасательная терапия назначается после ТГСК, у человека не должно быть ответа или рецидив после последней линии терапии.

• Лица должны получить адекватную предшествующую терапию:

  • Для MCL предшествующая терапия должна включать:

    • Химиотерапия, содержащая антрациклин или бендамустин, и
    • Моноклональное антитело к CD20 (если только исследователь не установит, что опухоль является CD20-отрицательной) и
    • Ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTKi)

  • Для других типов предшествующая терапия должна включать:

    • Моноклональное антитело к CD20 (если только исследователь не установит, что опухоль является CD20-отрицательной) и
    • Схема химиотерапии, содержащая антрациклин.
  • У индивидуума с трансформированной ФЛ должен быть рецидив или рефрактерное заболевание после трансформации в ДВККЛ.
• Успешная оценка лейкафереза ​​и предварительная культура Т-клеток.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.
• В соответствии с критерием ответа Лугано 2014 г. должен быть как минимум один поддающийся оценке очаг опухоли. Оцениваемый опухолевой очаг определялся как тот, у которого наибольший диаметр внутриузлового очага > 1,5 см, наибольший диаметр экстранодального очага > 1,0 см по данным компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
• Субъекты должны быть готовы пройти либо иссечение, либо биопсию толстоигольного лимфатического узла или ткани, либо предоставить фиксированный формалином блок опухолевой ткани, залитый парафином (FFPE), или свежесрезанные неокрашенные предметные стекла.
• Функции важных органов соответствуют следующим требованиям: Эхокардиография показала фракцию выброса левого желудочка ≥50%. креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) или клиренс эндогенного креатинина ≥45 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); аланин ВГН, общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН; Легочная функция: ≤CTCAE степень 1 одышка и насыщение крови кислородом (SaO2) ≥91% в воздушной среде помещения.
• Общий анализ крови (нормальные значения не должны быть получены с факторами роста, а гемоцитопения, вызванная инвазией лимфомы в костный мозг, не зависит от следующих условий): гемоглобин (Hgb) ≥80 г/л, количество нейтрофилов (ANC) ≥1×10^6 /л, тромбоциты (PLT) ≥75×10^9/л. 11. Тесты на беременность для женщин детородного возраста должны быть отрицательными; И мужчины, и женщины согласились использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение последующего 1 года.
• Токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии ≤ 1 степени (согласно CTCAE версии 5.0) или до приемлемого уровня критериев включения/исключения (другие токсичности, такие как алопеция и витилиго, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности субъекта).
• Явных наследственных заболеваний нет.
• Способен понимать требования и вопросы исследования и готов участвовать в клинических исследованиях по мере необходимости.
• Информированное согласие должно быть подписано.

Критерий исключения:

Пациенты, имеющие право на участие в этом исследовании, не должны соответствовать ни одному из следующих критериев:

• В период скрининга имело место вторжение в центральную нервную систему (ЦНС) или история клинически значимых заболеваний центральной нервной системы, таких как эпилепсия и цереброваскулярные заболевания.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью, или которые не согласны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение последующего 1 года.
• История аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или трансплантации органов.
• История других злокачественных новообразований, которые не были в стадии ремиссии.
• Пациенты с первичным иммунодефицитом или аутоиммунными заболеваниями, требующие иммуносупрессивной терапии.
• Получил лучевую терапию в течение 3 месяцев до зачисления.
• Получали иммунотерапевтические препараты в течение 4 недель до зачисления, такие как антитело против запрограммированной смерти 1 (PD-1), антитело против лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1), CD19/CD3-биспецифическое антитело и так далее.
• Пациенты, получавшие любую иммуноклеточную терапию в течение 6 мес до включения в исследование.
• Подтвержденные данные, свидетельствующие о положительных реакциях анти-CD19 и/или анти-CD20 scFv в сыворотке пациентов.
• Пациенты, участвовавшие в других клинических исследованиях в течение 4 недель до включения в исследование.
• Неконтролируемые инфекционные заболевания или другие серьезные заболевания, включая, помимо прочего, инфекции [например, инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или острый или хронический активный гепатит В (ВГВ) или С (ВГС)], застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, аритмии , или которые представляют непредсказуемый риск по мнению лечащего врача.
• Наличие неконтролируемой серозно-мембранной жидкости, такой как массивный плевральный выпот или асцит.
• История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 3 месяцев до зачисления.
• Серьезная операция или травма произошли в течение 28 дней до регистрации, или серьезные побочные эффекты не были устранены.
• История аллергии на любой из ингредиентов клеточных продуктов.
• Состояния, при которых известное психическое или соматическое заболевание мешает сотрудничеству с требованиями исследования или нарушает результаты или интерпретацию результатов и, по мнению терапевта-исследователя, делает пациента непригодным для участия в исследовании.
• Бывает ситуация, когда мнение исследователя будет мешать участию в исследовании в целом; Ситуации, когда существует значительный риск для субъекта; Или мешает интерпретации данных исследования.
• Неспособность понять или нежелание подписывать информированное согласие.
• Исследователи считают, что другие причины не подходят для клинических испытаний.