Orelabrutinib a sintilimab u recidivujícího nebo refrakterního lymfomu centrálního nervového systému

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky dokumentovaný primární lymfom centrálního nervového systému (CNS) nebo sekundární difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) izolovaný do CNS.
2. Recidivující nebo refrakterní onemocnění s alespoň jednou předchozí terapií na bázi methotrexátu
3. Účastník musí být schopen porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat.
4. Účastník musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli procedur souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o subjekt.
5. Účastník musí být ochoten a schopen dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další požadavky studie.
6. Účastník musí být v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
7. Subjekty PCNSL by měly mít důkazy o měřitelném nebo hodnotitelném zesílení onemocnění na MRI
8. Schopnost předložit alespoň 10, ale až 20 neobarvených sklíček fixovaných ve formalínu a zalitých v parafínu (FFPE) z počáteční nebo nejnovější tkáňové diagnózy pro korelační studie. Histologicky potvrzená tkáň bude vyžadována od doby relapsu nebo v době počáteční operace. Pokud není tkáň dostupná a/nebo byla diagnóza stanovena z mozkomíšního moku nebo biopsie sklivce, je nutný souhlas hlavního zkoušejícího.
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 3.
10. Předpokládaná délka života > 3 měsíce (podle názoru zkoušejícího)
11. Toxicita způsobená předchozí léčbou musí být stabilní a musí být obnovena na ≤ 1. stupeň
12. Musí být schopen tolerovat lumbální punkci a MRI/CT.

13. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 14 dnů od zahájení léčby.

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
    2. Počet krevních destiček ≥ 75 x 10^9/l a žádná transfuze krevních destiček během posledních 7 dnů před zahájením protokolární léčby
    3. Protrombinový čas (PT), parciální tromboplastinový čas (PTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) < 2násobek horní hranice normálu
    4. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5násobek horní hranice normálu
    5. Sérový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy
    6. Clearance kreatininu > 30 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce za použití skutečné tělesné hmotnosti
14. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že budou důsledně a správně používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je popsáno níže, během studijní léčby a po dobu 120 dnů po ukončení studie.
15. Mužští účastníci musí souhlasit s používáním alespoň jedné z následujících metod antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce terapie:
16. Schopnost polykat perorální léky.

Kritéria vyloučení:

1. CNSL se systematickým onemocněním.
2. Patologická diagnóza zněla T-buněčný lymfom.
3. Předchozí chemoterapie během 4 týdnů nebo předchozí cílená terapie malými molekulami během 2 týdnů, předchozí konjugáty protilátka-lék během 10 týdnů, transplantace autologních kmenových buněk během 6 měsíců, před prvním dnem studijní léčby, před prvním dnem studijní léčby.
4. Před alogenní transplantací kmenových buněk.
5. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během 4 týdnů před prvním dnem studijní léčby.
6. Externí radiační terapie do CNS do 14 dnů od prvního dne studijní léčby.
7. Pacient potřebuje více než 8 mg dexamethasonu denně nebo ekvivalent pro kontrolu symptomů CNS v době zahájení studijní terapie. Pacienti musí snižovat vysoké dávky kortikosteroidů pro kontrolu symptomů CNS do 14 dnů po zahájení studijní terapie.
8. Anamnéza intrakraniálního krvácení nebo klinicky významné cévní mozkové příhody během 6 měsíců před prvním dnem studijní léčby
9. Anamnéza významného gastrointestinálního onemocnění, které by omezovalo absorpci perorálních léků.
10. Aktivní souběžná malignita vyžadující aktivní terapii.
11. Předchozí léčba inhibitorem kontrolního bodu nebo inhibitorem BTK.
12. Warfarin nebo jakékoli jiné antikoagulanty nebo antagonisty vitaminu K odvozené od Coumadinu. Pacienti musí užívat antikoagulancia deriváty warfarinu alespoň sedm dní před zahájením léčby studovaným lékem. Použití nízkomolekulárního heparinu a nových perorálních antikoagulancií (např. rivaroxaban, apixaban) je povolen v případě potřeby.
13. Současné užívání středně silného nebo silného inhibitoru nebo induktoru izoenzymu P450 CYP3A. Před zahájením podávání studovaného léku musí účastníci vysadit inhibitory a induktory P450/CYP3A.
14. Příjem živé atenuované vakcíny během 30 dnů před prvním dnem studijní léčby. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zapsáni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po posledním dni studijní léčby.
15. Podezření nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie

16. Aktivní autoimunitní onemocnění (včetně autoimunitní hemolytické anémie a imunitní trombocytopenie purpury) vyžadující systémovou léčbu během posledních dvou let (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    2. Pacienti s hypotyreózou (např. v důsledku Hashimotova syndromu) stabilní na hormonální substituci
    3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
    6. Náhradní terapie (např. substituční léčba tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.)
17. Významná zdravotní onemocnění nebo stavy, podle hodnocení zkoušejícího, které by podstatně zvýšily poměr rizika a přínosu účasti ve studii. Patří sem mimo jiné akutní infarkt myokardu za posledních 6 měsíců, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaný diabetes mellitus, významné aktivní infekce, stav s vážným oslabením imunity a městnavé srdeční selhání, třída III-IV podle New York Heart Association.
18. Známá krvácivá diatéza (např. von Willebrandova choroba), hemofilie nebo aktivní krvácení.
19. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
20. Známá aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) nebo virem hepatitidy B (HBV) zjištěná sérologickými testy a/nebo PCR.
21. Anamnéza invazivní plísňové infekce, včetně invazivní aspergilózy nebo známé aktivní tuberkulózy.
22. Velký chirurgický zákrok ≤ 6 týdnů před zahájením zkušební léčby (nebo se nezotavil z vedlejších účinků takového chirurgického zákroku) nebo plánuje chirurgický zákrok do 2 týdnů od první dávky studovaného léku.