Orelabrutinib und Sintilimab bei rezidiviertem oder refraktärem Lymphom des zentralen Nervensystems

Einschlusskriterien:

1. Histologisch dokumentiertes primäres Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS) oder sekundäres diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), isoliert auf das ZNS.
2. Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung mit mindestens 1 vorherigen Methotrexat-basierten Therapie
3. Der Teilnehmer muss in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.
4. Der Teilnehmer muss eine unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Probandenversorgung sind.
5. Der Teilnehmer muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.
6. Der Teilnehmer muss am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
7. PCNSL-Patienten sollten im MRT Hinweise auf eine messbare oder auswertbare Krankheitsverstärkung haben
8. Kann mindestens 10, aber bis zu 20 ungefärbte Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete (FFPE) Objektträger aus der ursprünglichen oder letzten Gewebediagnose für korrelative Studien einreichen. Ab dem Zeitpunkt des Rezidivs oder zum Zeitpunkt der ersten Operation ist histologisch bestätigtes Gewebe erforderlich. Wenn kein Gewebe verfügbar ist und/oder die Diagnose aus Liquor oder Glaskörperbiopsie gestellt wurde, ist die Genehmigung des gesamten Hauptprüfarztes erforderlich.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 3.
10. Lebenserwartung von >3 Monaten (nach Meinung des Prüfarztes)
11. Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie müssen stabil sein und sich auf ≤ Grad 1 erholt haben
12. Muss in der Lage sein, Lumbalpunktion und MRT/CT zu tolerieren.

13. Nachweis einer angemessenen Organfunktion wie unten definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
    2. Thrombozyten ≥ 75 x 10^9/L und keine Thrombozytentransfusion innerhalb der letzten 7 Tage vor Beginn der Protokollbehandlung
    3. Prothrombinzeit (PT), partielle Thromboplastinzeit (PTT) und International Normalized Ratio (INR) < 2-mal die Obergrenze des Normalwerts
    4. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts
    5. Serumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts
    6. Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel unter Verwendung des tatsächlichen Körpergewichts
14. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studienbehandlung und für 120 Tage nach Beendigung der Studie konsequent und korrekt eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, wie unten beschrieben.
15. Männliche Teilnehmer müssen damit einverstanden sein, mindestens eine der folgenden Verhütungsmethoden anzuwenden, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Therapie:
16. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.

Ausschlusskriterien:

1. CNSL mit systematischer Erkrankung.
2. Die pathologische Diagnose lautete T-Zell-Lymphom.
3. Vorherige Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen oder vorherige zielgerichtete niedermolekulare Therapie innerhalb von 2 Wochen, vorherige Antikörper-Wirkstoff-Konjugate innerhalb von 10 Wochen, autologe Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten, vor dem ersten Tag der Studienbehandlung, vor dem ersten Tag der Studienbehandlung.
4. Vorherige allogene Stammzelltransplantation.
5. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den 4 Wochen vor dem ersten Tag der Studienbehandlung.
6. Externe Bestrahlung des ZNS innerhalb von 14 Tagen nach dem ersten Tag der Studienbehandlung.
7. Der Patient benötigt zum Zeitpunkt des Beginns der Studientherapie mehr als 8 mg Dexamethason täglich oder das Äquivalent zur Kontrolle der ZNS-Symptome. Die Patienten müssen hochdosierte Kortikosteroide zur Kontrolle der ZNS-Symptome innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studientherapie ausschleichen.
8. Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung oder eines klinisch signifikanten Schlaganfalls innerhalb von 6 Monaten vor dem ersten Tag der Studienbehandlung
9. Vorgeschichte einer signifikanten Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würde.
10. Aktive gleichzeitige Malignität, die eine aktive Therapie erfordert.
11. Vorherige Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor oder BTK-Inhibitor.
12. Warfarin oder andere von Coumadin abgeleitete Antikoagulanzien oder Vitamin-K-Antagonisten. Die Patienten müssen mindestens sieben Tage lang keine Warfarin-Derivat-Antikoagulanzien einnehmen, bevor sie mit dem Studienmedikament beginnen. Die Verwendung von niedermolekularem Heparin und neuartigen oralen Antikoagulanzien (z. Rivaroxaban, Apixaban) ist bei Bedarf erlaubt.
13. Gleichzeitige Anwendung eines mäßigen oder starken Inhibitors oder Induktors des P450-Isoenzyms CYP3A. Die Teilnehmer müssen vor Beginn des Studienmedikaments P450/CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren absetzen.
14. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor dem ersten Tag der Studienbehandlung. Hinweis: Patienten, falls sie eingeschrieben sind, sollten keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach dem letzten Tag der Studienbehandlung.
15. Verdacht auf oder bestätigte progressive multifokale Leukenzephalopathie

16. Aktive Autoimmunerkrankung (einschließlich autoimmuner hämolytischer Anämie und Immunthrombozytopenie purpura), die innerhalb der letzten zwei Jahre eine systemische Behandlung erforderte (d. h. mit der Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. aufgrund des Hashimoto-Syndroms), die unter Hormonersatz stabil sind
    3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
    5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden
    6. Substitutionstherapie (z. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.)
17. Bedeutende medizinische Erkrankungen oder Zustände, wie vom Prüfarzt beurteilt, die das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Teilnahme an der Studie erheblich erhöhen würden. Dazu gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, akuter Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten, instabile Angina pectoris, unkontrollierter Diabetes mellitus, signifikante aktive Infektionen, stark immungeschwächter Zustand und dekompensierte Herzinsuffizienz, Klasse III-IV der New York Heart Association.
18. Bekannte Blutungsdiathese (z. von-Willebrand-Krankheit), Hämophilie oder aktive Blutung.
19. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
20. Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Hepatitis-B-Virus (HBV), bestimmt durch serologische Tests und/oder PCR.
21. Vorgeschichte einer invasiven Pilzinfektion, einschließlich invasiver Aspergillose, oder bekannter aktiver Tuberkulose.
22. Größere Operation ≤ 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (oder hat sich nicht von den Nebenwirkungen einer solchen Operation erholt) oder plant eine Operation innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.