Orelabrutinib og Sintilimab ved recidiverende eller refraktær lymfom i centralnervesystemet

Inklusionskriterier:

1. Histologisk dokumenteret primært centralnervesystem (CNS) lymfom eller sekundært diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) isoleret til CNS.
2. Tilbagefaldende eller refraktær sygdom med mindst 1 tidligere methotrexat-baseret behandling
3. Deltageren skal kunne forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
4. Deltageren skal have underskrevet og dateret skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientpleje.
5. Deltageren skal være villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre krav i undersøgelsen.
6. Deltageren skal være mindst 18 år gammel på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
7. PCNSL-personer bør have bevis for målbar eller evaluerbar forstærkende sygdom på MR
8. I stand til at indsende mindst 10 men op til 20 ufarvede formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) objektglas fra den indledende eller seneste vævsdiagnose til korrelative undersøgelser. Histologisk bekræftet væv vil være påkrævet fra tidspunktet for tilbagefald eller på tidspunktet for den første operation. Hvis væv er utilgængeligt og/eller diagnosen blev stillet fra cerebrospinalvæske eller vitreal biopsi, er godkendelse fra den overordnede hovedinvestigator nødvendig.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 3.
10. Forventet levetid på >3 måneder (efter efterforskerens mening)
11. Toksiciteter på grund af tidligere behandling skal være stabile og genoprettes til ≤ grad 1
12. Skal kunne tåle lumbalpunktur og MR/CT.

13. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor, alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart.

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
    2. Blodplader ≥ 75 x 10^9/L og ingen blodpladetransfusion inden for de seneste 7 dage før påbegyndelse af protokolbehandling
    3. Protrombintid (PT), partiel tromboplastintid (PTT) og international normaliseret ratio (INR) < 2 gange den øvre grænse for normal
    4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 gange den øvre normalgrænse
    5. Serumbilirubin ≤ 1,5 gange den øvre normalgrænse
    6. Kreatininclearance > 30 ml/min beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen ved hjælp af faktisk kropsvægt
14. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode konsekvent og korrekt som beskrevet nedenfor under undersøgelsesbehandlingen og i 120 dage efter undersøgelsens afbrydelse.
15. Mandlige deltagere skal acceptere at bruge mindst én af følgende præventionsmetoder begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af behandlingen:
16. Evne til at sluge oral medicin.

Ekskluderingskriterier:

1. CNSL med systematisk sygdom.
2. Den patologiske diagnose var T-celle lymfom.
3. Forudgående kemoterapi inden for 4 uger eller tidligere målrettet behandling med små molekyler inden for 2 uger, tidligere antistof-lægemiddel-konjugater inden for 10 uger, autolog stamcelletransplantation inden for 6 måneder, før den første dag af undersøgelsesbehandlingen, før den første dag af undersøgelsesbehandlingen.
4. Forudgående allogen stamcelletransplantation.
5. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med et forsøgsprodukt i løbet af de 4 uger forud for den første dag af undersøgelsesbehandlingen.
6. Ekstern strålebehandling til CNS inden for 14 dage efter den første dag af undersøgelsesbehandlingen.
7. Patienten har brug for mere end 8 mg dexamethason dagligt eller tilsvarende til kontrol af CNS-symptomer på tidspunktet for påbegyndelse af undersøgelsesterapi. Patienter skal nedtrappe højdosis kortikosteroider for at kontrollere CNS-symptomer inden for 14 dage efter start af studiebehandling.
8. Anamnese med intrakraniel blødning eller klinisk signifikant slagtilfælde inden for 6 måneder før første dag af undersøgelsesbehandlingen
9. Anamnese med betydelig gastrointestinal sygdom, der ville begrænse absorptionen af ​​oral medicin.
10. Aktiv samtidig malignitet, der kræver aktiv terapi.
11. Forudgående behandling med en checkpoint-hæmmer eller BTK-hæmmer.
12. Warfarin eller ethvert andet Coumadin-derivat antikoagulant eller vitamin K-antagonister. Patienter skal være ude af warfarin-afledte antikoagulantia i mindst syv dage før start af undersøgelseslægemidlet. Brug af lavmolekylært heparin og nye orale antikoagulantia (f. rivaroxaban, apixaban) er tilladt, hvis det kræves.
13. Samtidig brug af en moderat eller stærk hæmmer eller inducer af P450 isoenzymet CYP3A. Deltagerne skal være ude af P450/CYP3A-hæmmere og induktorer, før de påbegynder undersøgelseslægemidlet.
14. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dag af undersøgelsesbehandlingen. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dag af undersøgelsesbehandlingen.
15. Mistanke om eller bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati

16. Aktiv autoimmun sygdom (herunder autoimmun hæmolytisk anæmi og immun trombocytopeni purpura), der kræver systemisk behandling inden for de seneste to år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci
    2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. på grund af Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
    3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
    4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
    5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
    6. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.)
17. Væsentlige medicinske sygdomme eller tilstande, som vurderet af investigator, der ville øge risikoen i forhold til fordele væsentligt ved at deltage i undersøgelsen. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, akut myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, ustabil angina, ukontrolleret diabetes mellitus, betydelige aktive infektioner, alvorligt immunkompromitteret tilstand og kongestiv hjertesvigt, New York Heart Association klasse III-IV.
18. Kendt blødende diatese (f.eks. von Willebrands sygdom), hæmofili eller aktiv blødning.
19. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion.
20. Kendt aktiv infektion med hepatitis C-virus (HCV) eller hepatitis B-virus (HBV) som bestemt ved serologiske tests og/eller PCR.
21. Anamnese med invasiv svampeinfektion, herunder invasiv aspergillose eller kendt aktiv tuberkulose.
22. Større operation ≤ 6 uger før påbegyndelse af forsøgsbehandlingen (eller er ikke kommet sig over bivirkningerne af en sådan operation) eller planlægger at blive opereret inden for 2 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.