Orelabrutinib és sintilimab kiújult vagy refrakter központi idegrendszeri limfómában

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag dokumentált elsődleges központi idegrendszeri (CNS) limfóma vagy másodlagos diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) a központi idegrendszerből izolált.
2. Kiújult vagy refrakter betegség legalább 1 korábbi metotrexát alapú kezeléssel
3. A résztvevőnek meg kell tudnia érteni az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandónak kell lennie aláírni.
4. A résztvevőnek alá kell írnia és dátummal kell ellátnia írásos beleegyező nyilatkozatát a szabályozási és intézményi irányelveknek megfelelően. Ezt be kell szerezni minden olyan protokollhoz kapcsolódó eljárás elvégzése előtt, amely nem része a normál alanyi gondozásnak.
5. A résztvevőnek hajlandónak és képesnek kell lennie arra, hogy megfeleljen a tervezett látogatásoknak, a kezelési ütemtervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak és a vizsgálat egyéb követelményeinek.
6. A résztvevőnek legalább 18 évesnek kell lennie a beleegyezés aláírásának napján.
7. A PCNSL alanyoknak bizonyítékkal kell rendelkezniük az MRI-n mérhető vagy értékelhető fokozódó betegségre
8. Legalább 10, de legfeljebb 20 festetlen formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tárgylemez beküldésére képes a kezdeti vagy a legutóbbi szövetdiagnózisból korrelatív vizsgálatokhoz. Szövettanilag igazolt szövetre lesz szükség a visszaeséstől vagy a kezdeti műtétkor. Ha a szövet nem áll rendelkezésre, és/vagy a diagnózist liquor vagy vitrealis biopszia alapján állapították meg, a vezető kutató jóváhagyása szükséges.
9. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 3 között van.
10. Várható élettartam >3 hónap (a vizsgáló véleménye szerint)
11. A korábbi kezelés következtében fellépő toxicitásoknak stabilnak kell lenniük, és ≤ 1-es fokozatra kell helyreállniuk
12. A lumbálpunkciót és az MRI/CT-t elviselni kell.

13. Az alábbiakban meghatározott megfelelő szervműködés bizonyítása, a kezelés megkezdését követő 14 napon belül minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni.

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
    2. Thrombocytaszám ≥ 75 x 10^9/l, és nem történt thrombocyta transzfúzió a protokoll kezelés megkezdése előtti elmúlt 7 napban
    3. A protrombin idő (PT), a parciális tromboplasztin idő (PTT) és a nemzetközi normalizált arány (INR) a normálérték felső határának kétszerese
    4. Az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ a normálérték felső határának 2,5-szerese
    5. A szérum bilirubin ≤ a normál felső határ 1,5-szerese
    6. Kreatinin-clearance > 30 ml/perc, a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva, a tényleges testsúly alapján
14. A fogamzóképes korú nőknek bele kell állniuk egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer következetes és helyes használatába a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálat abbahagyása után 120 napig, az alábbiak szerint.
15. A férfi résztvevőknek bele kell egyeznie, hogy a következő fogamzásgátlási módszerek közül legalább egyet alkalmazzanak a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően az utolsó adag terápia után 120 napig:
16. Az orális gyógyszerek lenyelésének képessége.

Kizárási kritériumok:

1. CNSL szisztematikus betegséggel.
2. A patológiás diagnózis T-sejtes limfóma volt.
3. Korábbi kemoterápia 4 héten belül vagy korábbi célzott kismolekulás terápia 2 héten belül, korábbi antitest-gyógyszer-konjugátum 10 héten belül, autológ őssejt-transzplantáció 6 hónapon belül, a vizsgálati kezelés első napja előtt, a vizsgálati kezelés első napja előtt.
4. Korábbi allogén őssejt transzplantáció.
5. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati készítménnyel a vizsgálati kezelés első napját megelőző 4 hét során.
6. Külső sugárterápia a központi idegrendszerre a vizsgálati kezelés első napjától számított 14 napon belül.
7. A betegnek napi 8 mg-nál több dexametazonra vagy ennek megfelelő mennyiségre van szüksége a központi idegrendszeri tünetek kezelésére a vizsgálati terápia megkezdésekor. A betegeknek csökkenteniük kell a nagy dózisú kortikoszteroidokat a központi idegrendszeri tünetek szabályozására a vizsgálati terápia megkezdése után 14 napon belül.
8. Az anamnézisben szereplő intracranialis vérzés vagy klinikailag jelentős stroke a vizsgálati kezelés első napját megelőző 6 hónapon belül
9. Jelentős gyomor-bélrendszeri betegség a kórtörténetben, amely korlátozza az orális gyógyszerek felszívódását.
10. Aktív egyidejű rosszindulatú daganat, amely aktív terápiát igényel.
11. Előzetes terápia ellenőrzőpont-gátlóval vagy BTK-gátlóval.
12. Warfarin vagy bármely más Coumadin-származék antikoaguláns vagy K-vitamin antagonista. A vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtt a betegeknek legalább hét napig nem kell szedniük a warfarin-származék antikoagulánsokat. Kis molekulatömegű heparin és új orális antikoagulánsok (pl. rivaroxaban, apixaban) szükség esetén megengedett.
13. A CYP3A P450 izoenzim közepes vagy erős inhibitorának vagy induktorának egyidejű alkalmazása. A résztvevőknek a P450/CYP3A inhibitoroktól és induktoroktól távol kell lenniük a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.
14. Élő, legyengített vakcina átvétele a vizsgálati kezelés első napját megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: A beiratkozott betegek nem kaphatnak élő vakcinát az IP beadása alatt és a vizsgálati kezelés utolsó napját követő 30 napig.
15. Progresszív multifokális leukoencephalopathia gyanúja vagy megerősítése

16. Aktív autoimmun betegség (beleértve az autoimmun hemolitikus anémiát és az immunthrombocytopenia purpurát), amely szisztémás kezelést igényel az elmúlt két évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A következők kivételek e kritérium alól:

    1. Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
    2. Pajzsmirigy-alulműködésben (például Hashimoto-szindróma miatt) szenvedő betegek hormonpótlásra stabilak
    3. Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
    4. Az elmúlt 5 évben aktív betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
    5. Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
    6. Helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.)
17. A vizsgáló értékelése szerint jelentős egészségügyi betegségek vagy állapotok, amelyek jelentősen növelnék a vizsgálatban való részvétel kockázat/haszon arányát. Ide tartozik többek között az elmúlt 6 hónapban átélt akut szívinfarktus, instabil angina, kontrollálatlan diabetes mellitus, jelentős aktív fertőzések, súlyos immunhiányos állapot és pangásos szívelégtelenség, a New York Heart Association III-IV. osztálya.
18. Ismert vérzéses diathesis (pl. von Willebrand-betegség), hemofília vagy aktív vérzés.
19. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés.
20. Hepatitis C vírus (HCV) vagy hepatitis B vírus (HBV) ismert aktív fertőzése, szerológiai tesztekkel és/vagy PCR-rel meghatározva.
21. Invazív gombás fertőzés a kórtörténetben, beleértve az invazív aspergillózist vagy az ismert aktív tuberkulózist.
22. Nagy műtét ≤ 6 héttel a próbakezelés megkezdése előtt (vagy nem gyógyult fel az ilyen műtét mellékhatásaiból), vagy műtétet tervez a vizsgált gyógyszer első adagját követő 2 héten belül.