Orelabrutinibe e Sintilimabe em Linfoma do Sistema Nervoso Central Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

1. Linfoma primário do sistema nervoso central (SNC) documentado histologicamente ou linfoma difuso secundário de grandes células B (DLBCL) isolado no SNC.
2. Doença recidivante ou refratária com pelo menos 1 terapia anterior à base de metotrexato
3. O participante deve ser capaz de entender e estar disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito.
4. O participante deve ter assinado e datado o formulário de consentimento informado por escrito, de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do cuidado normal do sujeito.
5. O participante deve estar disposto e ser capaz de cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais e outros requisitos do estudo.
6. O participante deve ter pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
7. Indivíduos com PCNSL devem ter evidências de aumento mensurável ou avaliável da doença na ressonância magnética
8. Capaz de enviar pelo menos 10, mas até 20 lâminas não coradas fixadas em formalina e embebidas em parafina (FFPE) do diagnóstico de tecido inicial ou mais recente para estudos correlativos. Tecido confirmado histologicamente será necessário a partir do momento da recidiva ou no momento da cirurgia inicial. Se o tecido não estiver disponível e/ou o diagnóstico for feito a partir do líquido cefalorraquidiano ou biópsia vítrea, é necessária a aprovação do investigador principal geral.
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 3.
10. Expectativa de vida > 3 meses (na opinião do investigador)
11. Toxicidades devido à terapia anterior devem ser estáveis ​​e recuperadas para ≤ Grau 1
12. Deve ser capaz de tolerar punção lombar e ressonância magnética/TC.

13. Demonstre a função adequada do órgão conforme definido abaixo, todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 14 dias após o início do tratamento.

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
    2. Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L e sem transfusão de plaquetas nos últimos 7 dias antes do início do protocolo de tratamento
    3. Tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial (PTT) e razão normalizada internacional (INR) < 2 vezes o limite superior do normal
    4. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal
    5. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal
    6. Depuração de creatinina > 30 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault usando o peso corporal real
14. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz de forma consistente e correta, conforme descrito abaixo, durante o tratamento do estudo e por 120 dias após a descontinuação do estudo.
15. Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar pelo menos um dos seguintes métodos de contracepção, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 120 dias após a última dose da terapia:
16. Capacidade de engolir medicamentos orais.

Critério de exclusão:

1. CNSL com doença sistemática.
2. O diagnóstico patológico foi de linfoma de células T.
3. Quimioterapia prévia em 4 semanas ou terapia de moléculas pequenas direcionadas antes em 2 semanas, conjugados anticorpo-droga anteriores em 10 semanas, transplante autólogo de células-tronco em 6 meses, antes do primeiro dia de tratamento do estudo, antes do primeiro dia de tratamento do estudo.
4. Transplante alogênico prévio de células-tronco.
5. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as 4 semanas anteriores ao primeiro dia de tratamento do estudo.
6. Radioterapia de feixe externo para o SNC dentro de 14 dias do primeiro dia de tratamento do estudo.
7. O paciente requer mais de 8 mg de dexametasona diariamente ou o equivalente para controle dos sintomas do SNC no momento do início da terapia em estudo. Os pacientes devem reduzir gradualmente as altas doses de corticosteróides para o controle dos sintomas do SNC dentro de 14 dias após o início da terapia do estudo.
8. História de hemorragia intracraniana ou acidente vascular cerebral clinicamente significativo dentro de 6 meses antes do primeiro dia de tratamento do estudo
9. História de doença gastrointestinal significativa que limitaria a absorção de medicamentos orais.
10. Malignidade concomitante ativa que requer terapia ativa.
11. Terapia prévia com um inibidor de checkpoint ou inibidor de BTK.
12. Varfarina ou qualquer outro anticoagulante derivado de Coumadin ou antagonistas da vitamina K. Os pacientes devem estar sem anticoagulantes derivados da varfarina por pelo menos sete dias antes de iniciar o medicamento do estudo. Uso de heparina de baixo peso molecular e novos anticoagulantes orais (ex. rivaroxabana, apixabana) é permitido, se necessário.
13. Uso concomitante de um inibidor ou indutor moderado ou forte da isoenzima P450 CYP3A. Os participantes devem estar desligados dos inibidores e indutores P450/CYP3A antes de iniciar o medicamento do estudo.
14. Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes do primeiro dia de tratamento do estudo. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após o último dia de tratamento do estudo.
15. Suspeita ou confirmação de leucoencefalopatia multifocal progressiva

16. Doença autoimune ativa (incluindo anemia hemolítica autoimune e púrpura trombocitopênica imune) que requer tratamento sistêmico nos últimos dois anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). As seguintes são exceções a este critério:

    1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
    2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, devido à síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
    3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
    4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
    5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
    6. Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição de corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.)
17. Doenças ou condições médicas significativas, conforme avaliadas pelo investigador, que aumentariam substancialmente a relação risco/benefício da participação no estudo. Isso inclui, mas não está limitado a, infarto agudo do miocárdio nos últimos 6 meses, angina instável, diabetes mellitus não controlada, infecções ativas significativas, estado gravemente imunocomprometido e insuficiência cardíaca congestiva, classe III-IV da New York Heart Association.
18. Diátese hemorrágica conhecida (p. doença de von Willebrand), hemofilia ou sangramento ativo.
19. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
20. Infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da hepatite B (HBV), conforme determinado por testes sorológicos e/ou PCR.
21. História de infecção fúngica invasiva, incluindo aspergilose invasiva ou tuberculose ativa conhecida.
22. Cirurgia de grande porte ≤ 6 semanas antes do início do tratamento experimental (ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal cirurgia) ou planeja fazer cirurgia dentro de 2 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.