Orelabrutinib e Sintilimab nel linfoma del sistema nervoso centrale recidivato o refrattario

Criterio di inclusione:

1. Linfoma primario del sistema nervoso centrale (SNC) documentato istologicamente o linfoma diffuso a grandi cellule B secondario (DLBCL) isolato al SNC.
2. Malattia recidivante o refrattaria con almeno 1 precedente terapia a base di metotrexato
3. Il partecipante deve essere in grado di comprendere e disposto a firmare un documento di consenso informato scritto.
4. Il partecipante deve avere firmato e datato il modulo di consenso informato scritto in conformità con le linee guida normative e istituzionali. Questo deve essere ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non fa parte della normale cura del soggetto.
5. Il partecipante deve essere disposto e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio e altri requisiti dello studio.
6. Il partecipante deve avere almeno 18 anni il giorno della firma del consenso informato.
7. I soggetti con PCNSL devono avere evidenza di malattia in aumento misurabile o valutabile alla risonanza magnetica
8. In grado di inviare almeno 10 ma fino a 20 vetrini non colorati fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) dalla diagnosi tissutale iniziale o più recente per studi correlati. Il tessuto istologicamente confermato sarà richiesto dal momento della recidiva o al momento dell'intervento chirurgico iniziale. Se il tessuto non è disponibile e/o la diagnosi è stata fatta dal liquido cerebrospinale o dalla biopsia vitreale, è necessaria l'approvazione del ricercatore principale generale.
9. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 3.
10. Aspettativa di vita >3 mesi (secondo l'opinione dello sperimentatore)
11. Le tossicità dovute alla terapia precedente devono essere stabili e recuperate a ≤ Grado 1
12. Deve essere in grado di tollerare la puntura lombare e la risonanza magnetica/tac.

13. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 14 giorni dall'inizio del trattamento.

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L
    2. Piastrine ≥ 75 x 10^9/L e nessuna trasfusione di piastrine negli ultimi 7 giorni prima dell'inizio del trattamento del protocollo
    3. Tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale (PTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) < 2 volte il limite superiore della norma
    4. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma
    5. Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma
    6. Clearance della creatinina > 30 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault utilizzando il peso corporeo effettivo
14. Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace in modo coerente e corretto come descritto di seguito durante il trattamento in studio e per 120 giorni dopo l'interruzione dello studio.
15. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare almeno uno dei seguenti metodi contraccettivi a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia:
16. Capacità di deglutire farmaci per via orale.

Criteri di esclusione:

1. CNSL con malattia sistematica.
2. La diagnosi patologica era linfoma a cellule T.
3. - Precedente chemioterapia entro 4 settimane o precedente terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane, precedente anticorpo-farmaco-coniugato entro 10 settimane, trapianto autologo di cellule staminali entro 6 mesi, prima del primo giorno del trattamento in studio, prima del primo giorno del trattamento in studio.
4. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche.
5. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale durante le 4 settimane precedenti il ​​primo giorno del trattamento in studio.
6. Radioterapia a fasci esterni al sistema nervoso centrale entro 14 giorni dal primo giorno del trattamento in studio.
7. - Il paziente richiede più di 8 mg di desametasone al giorno o l'equivalente per il controllo dei sintomi del sistema nervoso centrale al momento dell'inizio della terapia in studio. I pazienti devono ridurre gradualmente i corticosteroidi ad alte dosi per il controllo dei sintomi del sistema nervoso centrale entro 14 giorni dall'inizio della terapia in studio.
8. Storia di emorragia intracranica o ictus clinicamente significativo entro 6 mesi prima del primo giorno del trattamento in studio
9. Storia di una significativa malattia gastrointestinale che limiterebbe l'assorbimento di farmaci per via orale.
10. Tumore maligno concomitante attivo che richiede una terapia attiva.
11. Terapia precedente con un inibitore del checkpoint o un inibitore BTK.
12. Warfarin o qualsiasi altro anticoagulante derivato dal Coumadin o antagonisti della vitamina K. I pazienti devono sospendere gli anticoagulanti derivati ​​dal warfarin per almeno sette giorni prima di iniziare il farmaco in studio. Uso di eparina a basso peso molecolare e nuovi anticoagulanti orali (es. rivaroxaban, apixaban) è consentito se necessario.
13. Uso concomitante di un inibitore o induttore moderato o forte dell'isoenzima P450 CYP3A. I partecipanti devono essere privi di inibitori e induttori di P450/CYP3A prima di iniziare il farmaco in studio.
14. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima del primo giorno del trattamento in studio. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo mentre ricevono IP e fino a 30 giorni dopo l'ultimo giorno del trattamento in studio.
15. Sospetto o conferma di leucoencefalopatia multifocale progressiva

16. Malattia autoimmune attiva (compresa l'anemia emolitica autoimmune e la porpora da trombocitopenia immunitaria) che richiede un trattamento sistemico negli ultimi due anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Pazienti con vitiligine o alopecia
    2. Pazienti con ipotiroidismo (ad es. dovuto alla sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva
    3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
    4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
    5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
    6. Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.)
17. Malattie o condizioni mediche significative, come valutato dallo sperimentatore, che aumenterebbero sostanzialmente il rapporto rischio/beneficio della partecipazione allo studio. Ciò include, ma non è limitato a, infarto miocardico acuto negli ultimi 6 mesi, angina instabile, diabete mellito non controllato, infezioni attive significative, stato gravemente immunocompromesso e insufficienza cardiaca congestizia, New York Heart Association Classe III-IV.
18. Diatesi emorragica nota (ad es. malattia di von Willebrand), emofilia o sanguinamento attivo.
19. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota.
20. Infezione attiva nota da virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'epatite B (HBV) determinata mediante test sierologici e/o PCR.
21. Storia di infezione fungina invasiva, inclusa aspergillosi invasiva o tubercolosi attiva nota.
22. Intervento chirurgico maggiore ≤ 6 settimane prima dell'inizio del trattamento di prova (o non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale intervento chirurgico) o prevede di sottoporsi a intervento chirurgico entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio.