Orelabrutinib i Sintilimab w nawracającym lub opornym na leczenie chłoniaku ośrodkowego układu nerwowego

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie udokumentowany pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub wtórny rozlany chłoniak z dużych komórek B (DLBCL) wyizolowany z OUN.
2. Choroba nawracająca lub oporna na leczenie z co najmniej 1 wcześniejszą terapią metotreksatem
3. Uczestnik musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody.
4. Uczestnik musi mieć podpisany i opatrzony datą pisemny formularz świadomej zgody zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki podmiotu.
5. Uczestnik musi być chętny i zdolny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych i innych wymagań badania.
6. Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
7. Pacjenci z PCNSL powinni mieć dowody mierzalnego lub możliwego do oceny wzmocnienia choroby na MRI
8. Możliwość przesłania co najmniej 10, ale nie więcej niż 20 niebarwionych, utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE) preparatów ze wstępnej lub ostatniej diagnozy tkanek do badań korelacyjnych. Potwierdzona histologicznie tkanka będzie wymagana od momentu nawrotu lub w czasie pierwszej operacji. Jeśli tkanka jest niedostępna i/lub diagnoza została postawiona na podstawie biopsji płynu mózgowo-rdzeniowego lub ciała szklistego, wymagana jest zgoda głównego badacza.
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 3.
10. Przewidywana długość życia >3 miesiące (w opinii badacza)
11. Toksyczność spowodowana wcześniejszą terapią musi być stabilna i cofnięta do stopnia ≤ 1
12. Musi być w stanie tolerować nakłucie lędźwiowe i MRI / CT.

13. Wykazać odpowiednią czynność narządów zgodnie z poniższą definicją, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia.

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/l
    2. Płytki krwi ≥ 75 x 10^9/L i brak transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 7 dni przed rozpoczęciem leczenia według protokołu
    3. Czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) < 2-krotność górnej granicy normy
    4. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy
    5. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 razy powyżej górnej granicy normy
    6. Klirens kreatyniny > 30 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta na podstawie rzeczywistej masy ciała
14. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na konsekwentne i prawidłowe stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, zgodnie z poniższym opisem, podczas leczenia w ramach badania i przez 120 dni po przerwaniu badania.
15. Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej jednej z następujących metod antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 120 dni po ostatniej dawce terapii:
16. Zdolność do połykania leków doustnych.

Kryteria wyłączenia:

1. CNSL z chorobą systematyczną.
2. Diagnoza patologiczna brzmiała: chłoniak T-komórkowy.
3. Wcześniejsza chemioterapia w ciągu 4 tygodni lub wcześniejsza ukierunkowana terapia drobnocząsteczkowa w ciągu 2 tygodni, wcześniejsze koniugaty przeciwciało-lek w ciągu 10 tygodni, autologiczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy, przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania, przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania.
4. Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
5. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu 4 tygodni poprzedzających pierwszy dzień leczenia w ramach badania.
6. Radioterapia wiązką zewnętrzną do OUN w ciągu 14 dni od pierwszego dnia leczenia w ramach badania.
7. Pacjent wymaga więcej niż 8 mg deksametazonu dziennie lub jego odpowiednika w celu opanowania objawów ze strony OUN w momencie rozpoczęcia badanej terapii. Pacjenci muszą zmniejszać dawkę kortykosteroidów w dużych dawkach w celu opanowania objawów ze strony OUN w ciągu 14 dni po rozpoczęciu badanej terapii.
8. Historia krwotoku śródczaszkowego lub klinicznie istotnego udaru w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania
9. Historia poważnych chorób żołądkowo-jelitowych, które ograniczałyby wchłanianie leków doustnych.
10. Aktywny współistniejący nowotwór wymagający aktywnej terapii.
11. Wcześniejsza terapia inhibitorem punktu kontrolnego lub inhibitorem BTK.
12. Warfaryna lub jakikolwiek inny antykoagulant będący pochodną kumadyny lub antagonista witaminy K. Pacjenci muszą odstawić antykoagulanty będące pochodnymi warfaryny przez co najmniej siedem dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej i nowych doustnych antykoagulantów (np. rywaroksaban, apiksaban) jest dozwolone, jeśli jest to wymagane.
13. Jednoczesne stosowanie umiarkowanego lub silnego inhibitora lub induktora izoenzymu P450 CYP3A. Uczestnicy muszą odstawić inhibitory i induktory P450/CYP3A przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
14. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatnim dniu leczenia w ramach badania.
15. Podejrzenie lub potwierdzenie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii

16. Czynna choroba autoimmunologiczna (w tym niedokrwistość autoimmunohemolityczna i immunologiczna plamica małopłytkowa) wymagająca leczenia systemowego w ciągu ostatnich dwóch lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
    2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. z powodu zespołu Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
    3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
    4. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
    5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
    6. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub kortykosteroidy fizjologiczne, terapia zastępcza w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.)
17. Istotne choroby lub stany medyczne, według oceny badacza, które znacznie zwiększyłyby stosunek ryzyka do korzyści wynikających z udziału w badaniu. Obejmuje to między innymi ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilną dusznicę bolesną, niekontrolowaną cukrzycę, istotne aktywne infekcje, stan ciężkiego obniżenia odporności i zastoinową niewydolność serca, klasy III-IV według New York Heart Association.
18. Znana skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda), hemofilia lub czynne krwawienie.
19. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
20. Znana czynna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) stwierdzona za pomocą testów serologicznych i/lub PCR.
21. Historia inwazyjnej infekcji grzybiczej, w tym inwazyjnej aspergilozy lub znanej czynnej gruźlicy.
22. Poważny zabieg chirurgiczny ≤ 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia próbnego (lub brak powrotu do zdrowia po skutkach ubocznych takiego zabiegu) lub planowany zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.