Orelabrutinib y sintilimab en el linfoma del sistema nervioso central en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

1. Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) documentado histológicamente o linfoma secundario difuso de células B grandes (DLBCL) aislado del SNC.
2. Enfermedad recidivante o refractaria con al menos 1 tratamiento previo basado en metotrexato
3. El participante debe ser capaz de comprender y estar dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
4. El participante debe haber firmado y fechado el formulario de consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del sujeto.
5. El participante debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio.
6. El participante debe tener al menos 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
7. Los sujetos con PCNSL deben tener evidencia de enfermedad realzada medible o evaluable en la resonancia magnética
8. Capaz de enviar al menos 10 pero hasta 20 portaobjetos fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) sin teñir del diagnóstico de tejido inicial o más reciente para estudios correlativos. Se requerirá tejido confirmado histológicamente desde el momento de la recaída o en el momento de la cirugía inicial. Si el tejido no está disponible y/o el diagnóstico se realizó a partir de líquido cefalorraquídeo o biopsia vítrea, se necesita la aprobación del investigador principal general.
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 3.
10. Esperanza de vida > 3 meses (en opinión del investigador)
11. Las toxicidades debidas a la terapia previa deben ser estables y recuperarse a ≤ Grado 1
12. Debe ser capaz de tolerar la punción lumbar y la resonancia magnética/TC.

13. Demostrar una función adecuada de los órganos, como se define a continuación, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/L
    2. Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L y sin transfusión de plaquetas en los últimos 7 días antes del inicio del tratamiento del protocolo
    3. Tiempo de protrombina (PT), tiempo de tromboplastina parcial (PTT) y razón internacional normalizada (INR) < 2 veces el límite superior de la normalidad
    4. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal
    5. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal
    6. Aclaramiento de creatinina > 30 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault utilizando el peso corporal real
14. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo de manera consistente y correcta como se describe a continuación durante el tratamiento del estudio y durante 120 días después de la interrupción del estudio.
15. Los participantes masculinos deben aceptar usar al menos uno de los siguientes métodos anticonceptivos a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia:
16. Capacidad para tragar medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

1. CNSL con enfermedad sistemática.
2. El diagnóstico anatomopatológico fue linfoma de células T.
3. Quimioterapia previa dentro de las 4 semanas o terapia previa con moléculas pequeñas dirigidas dentro de las 2 semanas, conjugados de fármaco-anticuerpo previos dentro de las 10 semanas, trasplante autólogo de células madre dentro de los 6 meses, antes del primer día de tratamiento del estudio, antes del primer día de tratamiento del estudio.
4. Trasplante alogénico previo de células madre.
5. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las 4 semanas previas al primer día de tratamiento del estudio.
6. Radioterapia de haz externo al SNC dentro de los 14 días del primer día de tratamiento del estudio.
7. El paciente requiere más de 8 mg de dexametasona al día o el equivalente para el control de los síntomas del SNC en el momento de iniciar la terapia del estudio. Los pacientes deben disminuir gradualmente las dosis altas de corticosteroides para el control de los síntomas del SNC dentro de los 14 días posteriores al inicio de la terapia del estudio.
8. Antecedentes de hemorragia intracraneal o accidente cerebrovascular clínicamente significativo en los 6 meses anteriores al primer día de tratamiento del estudio
9. Antecedentes de enfermedad gastrointestinal significativa que limitaría la absorción de medicamentos orales.
10. Neoplasia maligna concurrente activa que requiere terapia activa.
11. Terapia previa con un inhibidor de puntos de control o un inhibidor de BTK.
12. Warfarina o cualquier otro anticoagulante derivado de Coumadin o antagonistas de la vitamina K. Los pacientes deben estar sin anticoagulantes derivados de la warfarina durante al menos siete días antes de comenzar con el fármaco del estudio. El uso de heparina de bajo peso molecular y nuevos anticoagulantes orales (p. rivaroxabán, apixabán) está permitido si es necesario.
13. Uso concurrente de un inhibidor o inductor moderado o fuerte de la isoenzima CYP3A P450. Los participantes deben estar fuera de los inhibidores e inductores de P450/CYP3A antes de comenzar el fármaco del estudio.
14. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al primer día de tratamiento del estudio. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después del último día de tratamiento del estudio.
15. Sospecha o confirmación de leucoencefalopatía multifocal progresiva

16. Enfermedad autoinmune activa (que incluye anemia hemolítica autoinmune y púrpura trombocitopénica inmune) que requiere tratamiento sistémico en los últimos dos años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Pacientes con vitíligo o alopecia
    2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., debido al síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
    6. Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.)
17. Enfermedades o condiciones médicas significativas, según la evaluación del investigador, que aumentarían sustancialmente la relación riesgo-beneficio de participar en el estudio. Esto incluye, entre otros, infarto agudo de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable, diabetes mellitus no controlada, infecciones activas significativas, estado de inmunodepresión grave e insuficiencia cardíaca congestiva, clase III-IV de la New York Heart Association.
18. Diátesis hemorrágica conocida (p. enfermedad de von Willebrand), hemofilia o sangrado activo.
19. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
20. Infección activa conocida con el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) determinada por pruebas serológicas y/o PCR.
21. Antecedentes de infección fúngica invasiva, incluida aspergilosis invasiva o tuberculosis activa conocida.
22. Cirugía mayor ≤ 6 semanas antes de comenzar el tratamiento de prueba (o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha cirugía) o planea someterse a una cirugía dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.