Bintrafusp Alfa s pemetrexedem a chemoterapií na bázi platiny pro léčbu lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu tyrosinkinázy odolného vůči inhibitoru EGFR mutantního nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Věk rovný nebo vyšší než 18 let a ochotný dát svůj podepsaný souhlas
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený neskvamózní, nemalobuněčný karcinom plic
• Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění, které nelze podstoupit kurativní chirurgii nebo radioterapii

• Pacienti musí mít jednu z následujících možností:

  • NSCLC, který obsahuje deleci exonu 19 EGFR.
  • NSCLC, který nese mutaci EGFR L858R.
  • NSCLC, který obsahuje mutaci EGFR G719X, S768X, L861X a další aktivující méně časté mutace v exonu 18-21
  • NSCLC, který obsahuje inzerci exonu 20 EGFR
  • NSCLC, který obsahuje mutaci EGFR T790M Delece/mutace EGFR musí být zdokumentovány certifikovaným testem Clinical Laboratory Improvement Addments (CLIA)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Alespoň jedna cílová léze, která nebyla předtím ozářena a nebyla vybrána pro biopsii během období screeningu studie, kterou lze přesně změřit na začátku v délce rovné nebo větší než 10 mm v nejdelším rozměru pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Pacienti musí podstoupit alespoň jednu linii léčby inhibitorem tyrozinkinázy EGFR (TKI), pokud pro mutaci EGFR existuje léčba schválená FDA (Food and Drug Administration). Pacienti, jejichž nádor nesoucí mutaci EGFR T790M, museli dříve dostávat osimertinib (nebo jiný EGFR TKI s prokázanou aktivitou proti mutaci T790M). Pacienti, kteří dostali více než jeden EGFR TKI, jsou způsobilí. Jsou povoleny až dva řádky TKI
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/mm^3 (získáno méně než 4 týdny od vstupu do studie)
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (získáno méně než 4 týdny od vstupu do studie)
• Hemoglobin (HgB) >= 9 g/dl (získáno méně než 4 týdny od vstupu do studie)
• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (získáno méně než 4 týdny od vstupu do studie)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = < 1,5 a parciální tromboplastinový čas (PTT) (PTT/aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT]) < 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (získáno méně než 4 týdny od vstupu do studie). Pacienti užívající warfarin musí být převedeni na nízkomolekulární heparin a před první dávkou protokolární terapie musí dosáhnout stabilního koagulačního profilu
• Celkový sérový bilirubin = < 1,5 x ULN (pacienti se známým Gilbertovým syndromem, celkový bilirubin = < 3,0 x ULN, s přímým bilirubinem = < 1,5 x ULN) (získáno méně než 4 týdny od vstupu do studie)
• Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT), sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) =< 3 X ULN, pokud nejsou přítomny žádné jaterní metastázy (získané méně než 4 týdny od vstupu do studie)
• SGOT, SGPT = < 5 X ULN, pokud jsou přítomny metastázy v játrech (získané méně než 4 týdny od vstupu do studie)
• Virus lidské imunodeficience (HIV): stabilní na antiretrovirové terapii (ART) po dobu nejméně 4 týdnů, žádný dokumentovaný důkaz multirezistence, virová zátěž < 400 kopií/ml a CD4+ T-buňky =< 350 buněk/ul (získáno méně než 4 týdny od vstupu do studie)
• Virus hepatitidy B (HBV)/virus hepatitidy C (HCV): účastník na stabilní dávce antivirové terapie, virová nálož HBV pod limitem kvantifikace. Virová nálož HCV pod limitem kvantifikace (získáno méně než 4 týdny od vstupu do studie)
• Ženy ve fertilním věku nesmějí kojit a musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů od zahájení léčby. Pacientka musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu minimálně dvou týdnů před přijetím studovaného léčiva až do 65 dnů po přerušení studovaného léčiva. Přijatelné metody antikoncepce zahrnují úplnou a skutečnou sexuální abstinenci, hormonální antikoncepce, která není náchylná k lékovým interakcím (nitroděložní systém IUS levonorgestrel [Mirena], injekce medroxyprogesteronu [Depo-Provera]), nitroděložní tělíska s měděnými pruhy a partner po vasektomii. Všechny hormonální metody antikoncepce by měly být používány v kombinaci s používáním kondomu jejich sexuálním partnerem. Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie nebo kompletní hysterektomie) nebo postmenopauzální (definováno jako 12 měsíců bez menstruace bez alternativní lékařské příčiny). Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Musí platit také následující požadavky specifické pro věk: ženy < 50 let: byly by považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby. Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) musí být také v postmenopauzálním rozmezí (podle instituce). Ženy >= 50 let: byly by považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu posledních 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb nebo měly radiačně indukovanou ooforektomii s poslední menstruací před > 1 rokem, nebo jste měli menopauzu vyvolanou chemoterapií s intervalem > 1 rok od poslední menstruace nebo jste podstoupili chirurgickou sterilizaci buď bilaterální ooforektomií nebo hysterektomií
• Nesterilizovaní muži, kteří jsou sexuálně aktivní s partnerkou ve fertilním věku, musí používat vhodnou antikoncepci po dobu trvání studie a 125 dní po poslední dávce studovaného léku. Mezi vhodné metody antikoncepce patří: antikoncepční pilulky (např. kombinovaná perorální antikoncepční pilulka), bariérová ochrana a abstinence. Pacienti by neměli zplodit dítě po dobu 125 dnů po dokončení studijní medikace. Pacienti by se měli zdržet darování spermatu od začátku dávkování až do 125 dnů po vysazení studovaného léku. Pokud si mužští pacienti přejí zplodit děti, měli by být poučeni, aby zajistili zmrazení vzorků spermatu před zahájením studijní medikace

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba cytotoxickou chemoterapií nebo kontrolní imunoterapií nebo kombinací chemoimunoterapie pro metastatické onemocnění. Pokud pacient podstoupil předchozí chemoterapii jako neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbu, musí dokončení léčby trvat déle než 6 měsíců do začátku léčby ve studii
• Předchozí léčba jakýmikoli léky proti TGF-beta
• Komprese míchy nebo metastázy v mozku, pokud nejsou asymptomatické nebo stabilní alespoň 2 týdny před zahájením studijní léčby
• Přetrvávající stupeň > 1 Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) 5.0 toxicita (kromě alopecie a vitiliga) související s předchozí léčbou; stupeň senzorické neuropatie =< 2 je však přijatelný

• Současné užívání imunosupresivních léků, S VÝJIMKOU následujících:

  • Intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce);
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách = < 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
  • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace pomocí počítačové tomografie [CT]).
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu
• Jakékoli známky současné intersticiální plicní choroby (ILD) nebo pneumonitidy nebo předchozí anamnéza ILD nebo neinfekční pneumonitidy vyžadující vysoké dávky glukokortikoidů
• Žádné předchozí maligní onemocnění za poslední 3 roky s výjimkou a. povrchový/neinvazivní karcinom močového měchýře nebo bazocelulární nebo spinocelulární karcinom in situ léčený s léčebným záměrem; b. endoskopicky resekované gastrointestinální (GI) karcinomy omezené na slizniční vrstvu bez recidivy za > 1 rok
• Žádná předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk, kromě transplantací, které nevyžadují imunosupresi
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Živá vakcinace, která byla nebo bude podána během 30 dnů před prvním podáním studijní intervence. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus. Očkování proti COVID-19 je povoleno
• Známá těžká hypersenzitivita (stupeň >= 3 National Cancer Institute [NCI] CTCAE 5.0) na hodnocený přípravek nebo jakoukoli složku v jeho složení, jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nedávné, během 5 měsíců, nekontrolovatelné astma v anamnéze
• Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (>= třída klasifikace New York Heart Association II) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky
• Krvácavá diatéza v anamnéze nebo nedávné závažné krvácivé příhody (tj. stupeň >= 2 krvácivé příhody za měsíc před léčbou)
• Muži a ženy s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce, a ženy, které jsou těhotné nebo kojící nebo mají pozitivní těhotenský test (z moči nebo séra) před vstupem do studie. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval postupy studie, omezení a požadavky