Bintrafusp Alfa med pemetrexed og platinbaseret kemoterapi til behandling af lokalt avanceret eller metastatisk tyrosinkinasehæmmer-resistent EGFR-mutant ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Alder lig med eller ældre end 18 år og villige til at give deres underskrevne samtykke
• Histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-pladeepitel, ikke-småcellet lungekræft
• Lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, ikke modtagelig for helbredende kirurgi eller strålebehandling

• Patienter skal have en af ​​følgende:

  • NSCLC som rummer EGFR Exon 19 deletion.
  • NSCLC som rummer EGFR L858R mutation.
  • NSCLC som rummer EGFR G719X, S768X, L861X mutation og andre aktiverende ualmindelige mutationer i exon 18-21
  • NSCLC som rummer EGFR exon20 indsættelse
  • NSCLC som rummer EGFR T790M mutation EGFR deletion/mutation skal dokumenteres af en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret test
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1
• Mindst én mållæsion, ikke tidligere bestrålet og ikke valgt til biopsi i løbet af undersøgelsesscreeningsperioden, som kan måles nøjagtigt ved baseline på lig med eller større end 10 mm i den længste dimension ved hjælp af responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Patienter skal have modtaget mindst én linje af EGFR-tyrosinkinasehæmmer (TKI)-behandling, hvis der findes en Food and Drug Administration (FDA)-godkendt behandling for EGFR-mutationen. Patienter, hvis tumor huser EGFR T790M-mutation, skal have modtaget tidligere osimertinib (eller en anden EGFR TKI med påvist aktivitet mod T790M-mutation). Patienter, der modtog mere end én EGFR TKI'er, er kvalificerede. Op til to linjer med TKI'er er tilladt
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mm^3 (opnået mindre end 4 uger fra studiestart)
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3 (opnået mindre end 4 uger fra studiestart)
• Hæmoglobin (HgB) >= 9 g/dL (opnået mindre end 4 uger fra studiestart)
• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (opnået mindre end 4 uger fra studiestart)
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,5 og partiel tromboplastintid (PTT) (PTT/aktiveret partiel tromboplastintid [aPTT]) < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (opnået mindre end 4 uger fra studiestart). Patienter, der får warfarin, skal skifte til lavmolekylært heparin og have opnået stabil koagulationsprofil før første dosis af protokolbehandling
• Total serumbilirubin =< 1,5 x ULN (patienter med kendt Gilbert-syndrom, en total bilirubin =< 3,0 x ULN, med direkte bilirubin =< 1,5 x ULN) (opnået mindre end 4 uger fra studiestart)
• Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT), serumglutamatpyruvattransaminase (SGPT) =< 3 X ULN, hvis der ikke er levermetastaser til stede (opnået mindre end 4 uger fra undersøgelsens start)
• SGOT, SGPT =< 5 X ULN, hvis levermetastaser er til stede (opnået mindre end 4 uger fra studiestart)
• Humant immundefektvirus (HIV): stabil på antiretroviral terapi (ART) i mindst 4 uger, ingen dokumenteret bevis for multilægemiddelresistens, viral belastning på < 400 kopier/ml og CD4+ T-celler =< 350 celler/uL (opnået mindre end 4 uger fra studiestart)
• Hepatitis B-virus (HBV)/hepatitis C-virus (HCV): deltager på en stabil dosis af antiviral terapi, HBV-virusbelastning under kvantificeringsgrænsen. HCV viral belastning under kvantificeringsgrænsen (opnået mindre end 4 uger fra studiestart)
• Kvinder i den fødedygtige alder må ikke amme og skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage efter behandlingsstart. Patienten skal acceptere at bruge passende prævention i mindst to uger før modtagelse af undersøgelsesmedicin indtil 65 dage efter seponering af undersøgelsesmedicin. Acceptable præventionsmetoder omfatter total og ægte seksuel afholdenhed, hormonelle præventionsmidler, der ikke er tilbøjelige til lægemiddel-interaktioner (IUS levonorgestrel intra uterine system [Mirena], medroxyprogesteron injektioner [Depo-Provera]), kobberbåndede intrauterine anordninger og vasektomiseret partner. Alle hormonelle præventionsmetoder bør bruges i kombination med deres seksuelle mandlige partners brug af kondom. Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausale (defineret som 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag). Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i de sidste 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav skal også gælde: kvinder < 50 år gamle: de vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i de sidste 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger. Niveauerne af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) skal også være i det postmenopausale område (i henhold til institutionen). Kvinder >= 50 år gamle: de vil blive overvejet at være postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i de sidste 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, eller har haft stråleinduceret oophorektomi med den sidste menstruation for > 1 år siden, eller har haft kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation, eller har haft kirurgisk sterilisation ved enten bilateral oophorektomi eller hysterektomi
• Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge passende prævention i hele undersøgelsens varighed og 125 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Tilstrækkelige præventionsmetoder omfatter: p-piller (f. kombineret p-pille), barrierebeskyttelse og afholdenhed. Patienter bør ikke få et barn i 125 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsesmedicinen. Patienter bør afstå fra at donere sæd fra begyndelsen af ​​doseringen indtil 125 dage efter seponering af undersøgelsesmedicinen. Hvis mandlige patienter ønsker at blive far til børn, bør de rådes til at sørge for nedfrysning af sædprøver før starten af ​​undersøgelsesmedicinen

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandlinger med cytotoksisk kemoterapi eller checkpoint immunterapi eller kombination af kemo-immunterapi for metastatisk sygdom. Hvis patienten tidligere har haft kemoterapi som neoadjuverende eller adjuverende behandling, skal afslutningen af ​​behandlingen være mere end 6 måneder indtil begyndelsen af ​​behandlingen på forsøg
• Tidligere behandling med enhver anti-TGF-beta medicin
• Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske eller stabile i mindst 2 uger før start af undersøgelsesbehandling
• Vedvarende grad > 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 toksicitet (undtagen alopeci og vitiligo) relateret til tidligere behandling; dog er sensorisk neuropati grad =< 2 acceptabel

• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion);
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser =< 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende;
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. computertomografi [CT] scanning præmedicinering).
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede
• Ethvert tegn på aktuel interstitiel lungesygdom (ILD) eller pneumonitis eller en tidligere historie med ILD eller ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver højdosis glukokortikoider
• Ingen tidligere malign sygdom inden for de sidste 3 år bortset fra en. overfladisk/ikke-invasiv blærecancer eller basal- eller pladecellecarcinom in situ behandlet med helbredende hensigt; b. endoskopisk resekeret gastrointestinale (GI) cancere begrænset til slimhindelaget uden tilbagefald i > 1 år
• Ingen tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation, undtagen transplantationer, der ikke kræver immunsuppression
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Levende vaccination, der er modtaget eller vil modtage inden for 30 dage før den første administration af undersøgelsesintervention. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder en levende virus, er tilladt. COVID-19-vacciner er tilladt
• Kendt svær overfølsomhed (grad >= 3 National Cancer Institute [NCI] CTCAE 5.0) over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, enhver historie med anafylaksi eller nylig, inden for 5 måneder, historie med ukontrollerbar astma
• Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjerteinsufficiens (>= New York Heart Association Klassifikationsklasse II), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin
• Anamnese med blødende diatese eller nylige større blødningshændelser (dvs. grad >= 2 blødningshændelser i måneden før behandling)
• Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale, som ikke bruger en effektiv præventionsmetode, og kvinder, der er gravide eller ammer eller har en positiv (urin eller serum) graviditetstest før studiestart. Kvinder, der er gravide eller ammer
• Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav