Bintrafusp Alfa con pemetrexed y quimioterapia a base de platino para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación del EGFR localmente avanzado o metastásico resistente a los inhibidores de la tirosina cinasa

Criterios de inclusión:

• Edad igual o mayor a 18 años y dispuesto a dar su consentimiento firmado
• Cáncer de pulmón no microcítico no escamoso confirmado histológica o citológicamente
• Enfermedad metastásica o localmente avanzada, no susceptible de cirugía curativa o radioterapia

• Los pacientes deben tener uno de los siguientes:

  • NSCLC que alberga la deleción del exón 19 de EGFR.
  • NSCLC que alberga la mutación EGFR L858R.
  • NSCLC que alberga la mutación EGFR G719X, S768X, L861X y otras mutaciones poco comunes activadoras en el exón 18-21
  • NSCLC que alberga la inserción EGFR exon20
  • NSCLC que alberga la mutación EGFR T790M La deleción/mutación de EGFR debe documentarse mediante una prueba certificada por las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1
• Al menos una lesión diana, no irradiada previamente y no elegida para biopsia durante el período de selección del estudio, que se puede medir con precisión al inicio con un tamaño igual o superior a 10 mm en la dimensión más larga mediante los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1
• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR, si existe un tratamiento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la mutación del EGFR. Pacientes cuyo tumor alberga la mutación EGFR T790M debe haber recibido osimertinib previamente (u otro TKI de EGFR con actividad demostrada contra la mutación T790M). Los pacientes que recibieron más de un TKI de EGFR son elegibles. Se permiten hasta dos líneas de TKI
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 (obtenido en menos de 4 semanas desde el ingreso al estudio)
• Recuento de plaquetas >= 100 000/mm^3 (obtenido en menos de 4 semanas desde el ingreso al estudio)
• Hemoglobina (HgB) >= 9 g/dL (obtenida en menos de 4 semanas desde el ingreso al estudio)
• Creatinina =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (obtenido menos de 4 semanas desde el ingreso al estudio)
• Razón internacional normalizada (INR) = < 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) (PTT/tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]) < 1,5 x límites superiores de la normalidad (LSN) (obtenidos menos de 4 semanas desde el ingreso al estudio). Los pacientes que reciben warfarina deben cambiar a heparina de bajo peso molecular y haber logrado un perfil de coagulación estable antes de la primera dosis de la terapia del protocolo.
• Bilirrubina sérica total =< 1,5 x ULN (pacientes con síndrome de Gilbert conocido, una bilirrubina total =< 3,0 x ULN, con bilirrubina directa =< 1,5 x ULN) (obtenida en menos de 4 semanas desde el ingreso al estudio)
• Transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT), glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) = < 3 X ULN si no hay metástasis hepática presente (obtenido menos de 4 semanas desde el ingreso al estudio)
• SGOT, SGPT =< 5 X ULN si hay metástasis hepática (obtenida menos de 4 semanas desde el ingreso al estudio)
• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): estable en terapia antirretroviral (TAR) durante al menos 4 semanas, sin evidencia documentada de resistencia a múltiples fármacos, carga viral de < 400 copias/ml y células T CD4+ = < 350 células/uL (obtenidas menos de 4 semanas desde el ingreso al estudio)
• Virus de la hepatitis B (VHB)/virus de la hepatitis C (VHC): participante con una dosis estable de terapia antiviral, carga viral del VHB por debajo del límite de cuantificación. Carga viral del VHC por debajo del límite de cuantificación (obtenido en menos de 4 semanas desde el ingreso al estudio)
• Las mujeres en edad fértil no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento. El paciente debe estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado durante un mínimo de dos semanas antes de recibir la medicación del estudio hasta 65 días después de la interrupción de la medicación del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen abstinencia sexual verdadera y total, anticonceptivos hormonales que no son propensos a interacciones farmacológicas (SIU de levonorgestrel sistema intrauterino [Mirena], inyecciones de medroxiprogesterona [Depo-Provera]), dispositivos intrauterinos con bandas de cobre y pareja vasectomizada. Todos los métodos anticonceptivos hormonales deben usarse en combinación con el uso de un condón por parte de su pareja sexual masculina. Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que no son estériles quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (definidas como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa). Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante los últimos 12 meses sin una causa médica alternativa. También se deben aplicar los siguientes requisitos específicos de edad: mujeres < 50 años: se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante los últimos 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos. Los niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) también deben estar en el rango posmenopáusico (según la institución). Mujeres >= 50 años: se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante los últimos 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, o si se han sometido a ovariectomía inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año. o han tenido menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación, o han tenido esterilización quirúrgica por ooforectomía bilateral o histerectomía
• Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante la duración del estudio y 125 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los métodos anticonceptivos adecuados incluyen: píldoras anticonceptivas (p. píldora anticonceptiva oral combinada), protección de barrera y abstinencia. Los pacientes no deben engendrar un hijo durante los 125 días posteriores a la finalización de la medicación del estudio. Los pacientes deben abstenerse de donar esperma desde el inicio de la dosificación hasta 125 días después de suspender la medicación del estudio. Si los pacientes varones desean engendrar hijos, se les debe recomendar que coordinen la congelación de las muestras de esperma antes del inicio de la medicación del estudio.

Criterio de exclusión:

• Tratamientos previos con quimioterapia citotóxica o inmunoterapia de punto de control o combinación de quimioinmunoterapia para enfermedad metastásica. Si el paciente tenía quimioterapia previa como terapia neoadyuvante o adyuvante, la finalización del tratamiento debe ser mayor a 6 meses hasta el inicio del tratamiento en prueba
• Tratamiento previo con cualquier medicamento anti-TGF-beta
• Compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que estén asintomáticos o estables durante al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio
• Grado persistente > 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 toxicidad (excepto alopecia y vitíligo) relacionada con la terapia previa; sin embargo, el grado de neuropatía sensorial = < 2 es aceptable

• Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas =< 10 mg/día de prednisona o equivalente;
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada [TC]).
• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor
• Cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial actual (EPI) o neumonitis o antecedentes de EPI o neumonitis no infecciosa que requiera dosis altas de glucocorticoides
• Sin enfermedad maligna previa en los últimos 3 años excepto por a. cáncer de vejiga superficial/no invasivo, o carcinoma de células basales o escamosas in situ tratado con intención curativa; b. cánceres gastrointestinales (GI) resecados endoscópicamente limitados a la capa mucosa sin recurrencia en > 1 año
• Sin trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre, excepto trasplantes que no requieren inmunosupresión
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Vacunación viva que haya recibido o recibirá dentro de los 30 días anteriores a la primera administración de la intervención del estudio. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen un virus vivo. Las vacunas COVID-19 están permitidas
• Hipersensibilidad grave conocida (grado >= 3 Instituto Nacional del Cáncer [NCI] CTCAE 5.0) al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, antecedentes de anafilaxia o antecedentes recientes, en los últimos 5 meses, de asma incontrolable
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (>= Clase de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York II), o arritmia cardíaca grave que requiere medicación
• Antecedentes de diátesis hemorrágica o eventos hemorrágicos importantes recientes (es decir, grado >= 2 eventos hemorrágicos en el mes anterior al tratamiento)
• Hombres y mujeres con potencial reproductivo que no usan un método anticonceptivo eficaz y mujeres que están embarazadas o amamantando o tienen una prueba de embarazo positiva (en orina o suero) antes de ingresar al estudio. Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.