Бинтрафусп альфа с пеметрекседом и химиотерапией на основе платины для лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого, устойчивого к ингибиторам тирозинкиназы EGFR

Критерии включения:

• Возраст равен или старше 18 лет и готов дать свое подписанное согласие
• Гистологически или цитологически подтвержденный неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
• Местно-распространенное или метастатическое заболевание, не поддающееся радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии.

• Пациенты должны иметь одно из следующего:

  • НМРЛ с делецией экзона 19 EGFR.
  • НМРЛ с мутацией EGFR L858R.
  • НМРЛ с мутациями EGFR G719X, S768X, L861X и другими редкими активирующими мутациями в экзоне 18-21.
  • NSCLC, который содержит вставку экзона 20 EGFR
  • Немелкоклеточный рак легкого, содержащий мутацию EGFR T790M Делеция/мутация EGFR должна быть документально подтверждена сертификацией клинических лабораторных улучшений (CLIA).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1
• По крайней мере одно целевое поражение, ранее не облученное и не выбранное для биопсии в течение скринингового периода исследования, которое может быть точно измерено на исходном уровне на уровне, равном или превышающем 10 мм в наибольшем измерении по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Пациенты должны пройти по крайней мере одну линию лечения ингибиторами тирозинкиназы EGFR (TKI), если существует одобренное Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) лечение мутации EGFR. Пациенты, чья опухоль содержит мутацию EGFR T790M, должны были ранее получать осимертиниб (или другой ИТК EGFR с продемонстрированной активностью в отношении мутации T790M). Пациенты, получившие более одного ИТК EGFR, имеют право на участие. Допускается до двух строк TKI.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3 (получено менее чем за 4 недели до начала исследования)
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3 (получено менее чем за 4 недели до начала исследования)
• Гемоглобин (HgB) >= 9 г/дл (получено менее чем за 4 недели до начала исследования)
• Креатинин = <1,5 x верхний предел нормы (ВГН) (получено менее чем за 4 недели до начала исследования)
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5 и частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) (ЧТВ/активированное частичное тромбопластиновое время [аЧТВ]) < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (получено менее чем за 4 недели до начала исследования). Пациенты, получающие варфарин, должны быть переведены на низкомолекулярный гепарин и достичь стабильного профиля коагуляции до первой дозы протокольной терапии.
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x ВГН (пациенты с известным синдромом Жильбера, общий билирубин = < 3,0 x ВГН, с прямым билирубином = < 1,5 x ВГН) (получено менее чем через 4 недели после включения в исследование)
• Сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT), сывороточная глутамат-пируват-трансаминаза (SGPT) = < 3 X ULN, если нет метастазов в печень (получено менее чем за 4 недели до начала исследования)
• SGOT, SGPT = < 5 X ULN, если присутствуют метастазы в печени (получено менее чем через 4 недели после включения в исследование)
• Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ): стабилен при антиретровирусной терапии (АРТ) в течение как минимум 4 недель, документально подтвержденных доказательств множественной лекарственной устойчивости нет, вирусная нагрузка < 400 копий/мл и CD4+ Т-клетки = < 350 клеток/мкл (получено менее чем через 4 недели после начала исследования)
• Вирус гепатита В (ВГВ)/вирус гепатита С (ВГС): участник, получающий стабильную дозу противовирусной терапии, вирусная нагрузка ВГВ ниже предела количественного определения. Вирусная нагрузка ВГС ниже предела количественного определения (получена менее чем за 4 недели до начала исследования)
• Женщины детородного возраста не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней после начала лечения. Пациент должен дать согласие на использование адекватной контрацепции как минимум за две недели до приема исследуемого препарата и до 65 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Приемлемые методы контрацепции включают полное и истинное половое воздержание, гормональные контрацептивы, которые не склонны к лекарственным взаимодействиям (ВМС левоноргестрела внутриматочная система [Мирена], инъекции медроксипрогестерона [Депо-Провера]), внутриматочные спирали с медными полосами и вазэктомированный партнер. Все гормональные методы контрацепции должны использоваться в сочетании с использованием презерватива их половым партнером-мужчиной. Женщины детородного возраста определяются как женщины, которые не стерильны хирургически (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или не находятся в постменопаузе (определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины). Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение последних 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Должны также применяться следующие возрастные требования: женщины моложе 50 лет: они считаются находящимися в постменопаузе, если у них была аменорея в течение последних 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) также должны быть в постменопаузальном диапазоне (согласно учреждению). Женщины >= 50 лет: они считаются находящимися в постменопаузе, если у них была аменорея в течение последних 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов или у них была радиационно-индуцированная овариэктомия с последней менструацией > 1 года назад, или у вас была вызванная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года с момента последней менструации, или у вас была хирургическая стерилизация путем двусторонней овариэктомии или гистерэктомии
• Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать адекватные средства контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 125 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Адекватные методы контрацепции включают: противозачаточные таблетки (например, комбинированные оральные контрацептивы), барьерная защита и воздержание. Пациенты не должны быть отцами в течение 125 дней после завершения приема исследуемого препарата. Пациенты должны воздерживаться от донорства спермы с начала приема препарата до 125 дней после прекращения приема исследуемого препарата. Если пациенты мужского пола желают стать отцами, им следует посоветовать организовать замораживание образцов спермы до начала приема исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение цитотоксической химиотерапией или иммунотерапией контрольных точек или комбинацией химио-иммунотерапии при метастатическом заболевании. Если пациент ранее проходил химиотерапию в качестве неоадъювантной или адъювантной терапии, завершение лечения должно быть более чем за 6 месяцев до начала лечения в испытании.
• Предшествующее лечение любыми препаратами против TGF-бета
• Компрессия спинного мозга или метастазы в головной мозг, кроме случаев бессимптомного или стабильного состояния в течение как минимум 2 недель до начала исследуемого лечения.
• Стойкая степень > 1 Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) 5.0 токсичность (за исключением алопеции и витилиго), связанная с предшествующей терапией; тем не менее, сенсорная нейропатия степени = < 2 является приемлемой

• Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция);
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах = < 10 мг/день преднизона или эквивалента;
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация).
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
• Любые признаки текущего интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или пневмонита, или наличие в анамнезе ИЗЛ или неинфекционного пневмонита, требующих высоких доз глюкокортикоидов
• Отсутствие предшествующих злокачественных заболеваний в течение последних 3 лет, за исключением a. поверхностный/неинвазивный рак мочевого пузыря или базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома in situ, леченная с целью излечения; б. эндоскопически резецированный рак желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ограниченный слоем слизистой оболочки без рецидива в течение > 1 года
• Отсутствие предшествующей трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток, за исключением трансплантаций, не требующих иммуносупрессии.
• Активная инфекция, требующая системной терапии
• Живая вакцинация, которая была получена или будет получена в течение 30 дней до первого введения исследуемого вмешательства. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса. Вакцины против COVID-19 разрешены
• Известная тяжелая гиперчувствительность (степень >= 3 Национального института рака [NCI] CTCAE 5.0) к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, любая анафилаксия в анамнезе или недавняя, в течение 5 месяцев, неконтролируемая астма в анамнезе
• Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (> = класс классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) II) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.
• Геморрагический диатез в анамнезе или недавние крупные кровотечения (т. степень >= 2 эпизода кровотечения за месяц до лечения)
• Мужчины и женщины с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью, а также женщины, которые беременны или кормят грудью или имеют положительный тест на беременность (моча или сыворотка) до включения в исследование. Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Решение исследователя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании, если маловероятно, что пациент будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования