Bintrafusp Alfa con pemetrexed e chemioterapia a base di platino per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico resistente agli inibitori della tirosina chinasi dell'EGFR mutante

Criterio di inclusione:

• Età uguale o superiore a 18 anni e disposta a dare il proprio consenso firmato
• Carcinoma polmonare non squamoso, non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente
• Malattia localmente avanzata o metastatica, non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia

• I pazienti devono avere uno dei seguenti:

  • NSCLC che ospita la delezione dell'esone 19 dell'EGFR.
  • NSCLC che ospita la mutazione EGFR L858R.
  • NSCLC che ospita la mutazione EGFR G719X, S768X, L861X e altre mutazioni attivanti non comuni nell'esone 18-21
  • NSCLC che ospita l'inserzione dell'esone 20 dell'EGFR
  • NSCLC che ospita la mutazione EGFR T790M La delezione/mutazione EGFR deve essere documentata da un test certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Almeno una lesione target, non precedentemente irradiata e non scelta per la biopsia durante il periodo di screening dello studio, che può essere accuratamente misurata al basale a una dimensione uguale o superiore a 10 mm nella dimensione più lunga mediante Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• I pazienti devono aver ricevuto almeno una linea di trattamento con inibitore della tirosina chinasi (TKI) dell'EGFR, se esiste un trattamento approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per la mutazione dell'EGFR. I pazienti il ​​cui tumore ospita la mutazione EGFR T790M devono aver ricevuto in precedenza osimertinib (o un altro TKI EGFR con attività dimostrata contro la mutazione T790M). Sono idonei i pazienti che hanno ricevuto più di un TKI EGFR. Sono consentite fino a due linee di TKI
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mm^3 (ottenuta a meno di 4 settimane dall'ingresso nello studio)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (ottenuta a meno di 4 settimane dall'ingresso nello studio)
• Emoglobina (HgB) >= 9 g/dL (ottenuta a meno di 4 settimane dall'ingresso nello studio)
• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (ottenuto meno di 4 settimane dall'ingresso nello studio)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) = < 1,5 e tempo di tromboplastina parziale (PTT) (PTT/tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT]) < 1,5 x limiti superiori della norma (ULN) (ottenuto meno di 4 settimane dall'ingresso nello studio). I pazienti che ricevono warfarin devono passare all'eparina a basso peso molecolare e hanno raggiunto un profilo di coagulazione stabile prima della prima dose della terapia del protocollo
• Bilirubina sierica totale = < 1,5 x ULN (pazienti con sindrome di Gilbert nota, bilirubina totale = < 3,0 x ULN, con bilirubina diretta = < 1,5 x ULN) (ottenuta a meno di 4 settimane dall'ingresso nello studio)
• Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT), transaminasi sierica del glutammato piruvato (SGPT) = < 3 X ULN se non sono presenti metastasi epatiche (ottenuto a meno di 4 settimane dall'ingresso nello studio)
• SGOT, SGPT = < 5 X ULN se sono presenti metastasi epatiche (ottenuto a meno di 4 settimane dall'ingresso nello studio)
• Virus dell'immunodeficienza umana (HIV): stabile in terapia antiretrovirale (ART) per almeno 4 settimane, nessuna prova documentata di resistenza multifarmaco, carica virale < 400 copie/ml e cellule T CD4+ = < 350 cellule/uL (ottenuto meno di 4 settimane dall'ingresso nello studio)
• Virus dell'epatite B (HBV)/virus dell'epatite C (HCV): partecipante con una dose stabile di terapia antivirale, carica virale HBV inferiore al limite di quantificazione. Carica virale dell'HCV inferiore al limite di quantificazione (ottenuta a meno di 4 settimane dall'ingresso nello studio)
• Le donne in età fertile non devono allattare e devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni dall'inizio del trattamento. Il paziente deve accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per un minimo di due settimane prima di ricevere il farmaco in studio fino a 65 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Metodi contraccettivi accettabili includono l'astinenza sessuale totale e reale, i contraccettivi ormonali che non sono soggetti a interazioni farmaco-farmaco (IUS levonorgestrel sistema intrauterino [Mirena], iniezioni di medrossiprogesterone [Depo-Provera]), dispositivi intrauterini con banda di rame e partner vasectomizzato. Tutti i metodi contraccettivi ormonali devono essere utilizzati in combinazione con l'uso del preservativo da parte del partner sessuale maschile. Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono sterili chirurgicamente (cioè, legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in postmenopausa (definita come 12 mesi senza mestruazioni senza una causa medica alternativa). Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche negli ultimi 12 mesi senza una causa medica alternativa. Devono essere applicati anche i seguenti requisiti specifici per età: donne < 50 anni: sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche negli ultimi 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni. Anche i livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) devono essere nell'intervallo post-menopausale (come da istituzione). Donne >= 50 anni: sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche negli ultimi 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, o hanno subito ovariectomia indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni > 1 anno fa, o hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con un intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione, o hanno subito una sterilizzazione chirurgica mediante ovariectomia bilaterale o isterectomia
• I maschi non sterilizzati sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare una contraccezione adeguata per la durata dello studio e 125 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Metodi contraccettivi adeguati includono: pillola anticoncezionale (ad es. pillola contraccettiva orale combinata), protezione barriera e astinenza. I pazienti non devono procreare per 125 giorni dopo il completamento del farmaco in studio. I pazienti devono astenersi dal donare lo sperma dall'inizio della somministrazione fino a 125 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio. Se i pazienti di sesso maschile desiderano avere figli, devono essere avvisati di provvedere al congelamento dei campioni di sperma prima dell'inizio del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• Precedenti trattamenti con chemioterapia citotossica o immunoterapia checkpoint o combinazione di chemio-immunoterapia per malattia metastatica. Se il paziente era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia come terapia neoadiuvante o adiuvante, il completamento del trattamento deve essere superiore a 6 mesi fino all'inizio del trattamento in prova
• Precedente trattamento con farmaci anti-TGF-beta
• Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che non siano asintomatici o stabili per almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Grado persistente > 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 tossicità (eccetto alopecia e vitiligine) correlata a precedente terapia; tuttavia, il grado di neuropatia sensoriale = < 2 è accettabile

• Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, TRANNE quanto segue:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare);
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche =< 10 mg/die di prednisone o equivalente;
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad esempio, premedicazione con tomografia computerizzata [TC]).
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo
• Qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite in atto o una precedente storia di ILD o polmonite non infettiva che richieda glucocorticoidi ad alte dosi
• Nessuna precedente malattia maligna negli ultimi 3 anni ad eccezione di a. carcinoma vescicale superficiale/non invasivo o carcinoma a cellule basali o squamose in situ trattato con intento curativo; B. tumori gastrointestinali (GI) resecati endoscopicamente limitati allo strato mucoso senza recidiva in > 1 anno
• Nessun precedente trapianto di organi, incluso il trapianto allogenico di cellule staminali, ad eccezione dei trapianti che non richiedono immunosoppressione
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Vaccinazione viva che ha ricevuto o riceverà entro 30 giorni prima della prima somministrazione dell'intervento dello studio. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono un virus vivo. I vaccini COVID-19 sono consentiti
• Ipersensibilità grave nota (grado >= 3 National Cancer Institute [NCI] CTCAE 5.0) al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, qualsiasi storia di anafilassi o storia recente, entro 5 mesi, di asma incontrollabile
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (>= classe di classificazione della New York Heart Association II), o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci
• Storia di diatesi emorragica o recenti eventi di sanguinamento maggiore (es. grado >= 2 eventi di sanguinamento nel mese precedente il trattamento)
• - Maschi e femmine con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite e donne in gravidanza o allattamento o che hanno un test di gravidanza positivo (urina o siero) prima dell'ingresso nello studio. Donne in gravidanza o in allattamento
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio